如何治疗〝先天性氨基酸代谢缺陷〞

　　先天性氨基酸代谢缺陷(Inborn. Errors of Amino Acid MetaboIism)是典型的先天性代谢障碍中的一类疾病，早在上世纪初，Garood就己经指出了这类疾病的缺陷。往往是由于体內缺乏某种酶所引起的。並首先提出了一个基因，一个酶的假设。目前这个假设，己被相当多的证据所证实。关于氨基酸代谢疾病的研究可追溯刭1810年，当时，WoIIaston从尿中分离出第二种氨基酸——胱氨酸(患者可能是胱氨酸尿症)到上世纪80年代初已认识的先天性氨基酸代谢缺陷，巳达到120种之多。这类疾病大都表现为某一种酶的作用物在血液中积聚或由尿中大量排出。

　　这类疾病多见于小儿，开始常由于发生各种无法解释的症状而被注意，这些症状包括智力障碍、发育不良、周期性呕吐、嗜睡、抽搦、共济失调和昏迷等。最后可由化验血或尿中某些代谢产物而确诊。

　　关于先天性氨基酸代谢缺陷的治疗，虽然迄全尚未有满意的冶疗方法，但随着分子遗传学的迅速发展，人们对这类疾病的病因、发病机理的认识逐渐深入，从而对先天性氨基酸代缺陷的治疗、也有一定的进展。

　　从分子生物学观点来看，先天性氨基酸代谢缺陷的发病过程可分为基因水平、酶水平、代谢水平和临床水平。一般认为从基因水平着手治疗难以做到，因为目前还未达到识别致病的突变基因的水平、从而改变这些异常基因。从酶水平和代谢水平着手治疗效果既好，又切合实际。而从临床水平着手治疗，又觉得为时太晚。由于临床诊断技术的发展，不少先天性氨基酸代谢缺陷，可在出生前和症状出现前就可得到及时诊断，这为从酶水平和代谢水平治疗患者创造了有利条件。但也还有很多现症患者希望我们去治疗，看来在目前也还要从临床水平加以治疗。

　　对先天性氨基酸代谢缺陷的治疗，大致可分为以下几个方面。

　　一、出生前治疗

　　目前已有多种先天性氨基酸代谢缺在临床上，可以进行产前诊断，这为出生前治疗的可能刽造了良好的条件，如苯丙酮酸尿症、胱氨酸沉积症、二氢喋啶还原酶缺乏性高苯丙氨酸血症、高脯氨酸血症Ⅱ型、高赖氨酸血症、酵母氨基酸尿症、同型半胱氨酸尿症、亚硫酸氧化酶缺乏症、尿素循环有关氨基酸代谢失常、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏症、瓜氨酸血症、缬氨酸血症、组氨酸血症、异戊酸血症、Hattnup病、戊二酸尿症、枫糖尿症、甲基丙二酸尿症(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 型)、丙酸血症等。

　　左产前诊断出胎儿患有先天性氨基酸代谢缺陷后就可根据不同的缺陷症，釆用不同的方法治疗。

　　(一)选择性流产

　　产前诊断出胎儿患先天性氨基酸代谢缺陷症后，如该病在现今医疗条件下，还不能给予有效地治疗，为了避免孩子出生后给家庭和社会带来巨大的负担，应当作选择性流产或引产。如胱氨酸沉积症，这是一种常染色体隐性先天性氨基畋区代谢缺临症。细胞内游离胱氨酸浓度异常升高、角膜、结合膜、骨髓、淋巴结、白佃胞和内脏器官有胱氨酸结晶沉着、损害有关器官的功能，产生严重的临床后果。对这种病，现在使用脉冲标记技术(35s—胱氨酸)，其诊断价值很高。确诊后，即可终止妊娠。

　　(二)药物治疗

　　如测定羊水中甲基丙二酸含量很高，提示胎儿患有甲基丙二酸尿症、出生后可发生广精神发育迟缓及酸中毒。但该病Ⅲ型和Ⅳ型的生化缺陷是缺乏甲基 B12 和5’—脱氧腺苷酰B12，若在出生前及出生后给母体和患儿注射大量维生素B12能使胎儿和婴儿正常发育。同型半胱氨酸尿症，也可在出生前及出生后给母体和患儿注射大量维生素B12並给予B6和补充胱氨酸。

　　(三)饮食治疗

　　对于苯丙酮尿症之孕妇或出生前已确诊为苯丙酮尿症者、在胎儿出生前即开始限制孕妇低苯丙氨酸饮食的同埘应注意补给适当的热量、蛋臼质、钙、其他矿物质和维生素。在补充维生素时、必须注意不要过多地补给维生素A和D，以免损害胎儿的生长发育。

　　二，症状前治疗

　　有些先天性代谢缺陷症如苯丙酮尿症等患儿，刚出生时正常，袒吃奶数天台即可出现症状。因此，若能在疾初的典型症状出现前、早期诊断、预先采取预防性冶疗、则常可使该病不致恶化或终生不再出现症状。

　　目前，已可普查出的先天性氨基酸代谢缺陷有苯丙酮尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症、组氨酸血症、酪氨酸血症、色氨酸血症、缬氨酸血症、赖氨酸血症等。这样可以在这些疾病症状出现之前就进行有效的治疗、为症状前治疗开辟了良好的前景。

　　(一)饮食治疗

　　对已普查出来的先天性氨基酸代谢缺陷、針對不同疾病、设计和生产出许多种特殊奶粉用于治疗，可避免今后出现临床症状。适用于先天性氨基酸代谢缺陷的奶粉有《1》低苯丙氨酸奶粉：适应症为苯丙酮汞症，特点为苯丙氨酸含量为13.4mg.％;《2》低苯丙氨酸、酪氨酸奶粉：适应症为酪氨酸血症，特点为舍苯丙氨酸67mg.％酪氨酸97mg.％;《3》无甘氨酸、丝氨酸奶粉：适应症西高甘氨酸血症，其特点为不含甘氨酸和丝氨酸;《4》无缬氨酸奶粉：适应症为高缬氨酸血症，其特点是不含缬氨酸;《5》无脯氨酸奶粉：适应症为高脯氨酸血症，特点是不含脯氨酸;《6》低组氨酸奶粉：适应症为组氨酸血症，特点组氨酸含量为104mg.％;《7》无支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)奶粉：适应症为枫糖尿症，特点不含支链氨基酸;《8》低甲琉氨酸奶粉：适应症为同型胱氨酸尿症，特点含甲硫氨酸109mg.％;《9》低赖氨酸奶粉：适应症为高赖氨酸血症，特点是含赖氨酸495mg.％。目前国内上海设计的〝华夏2 号〞即低(无)苯丙氨酸奶粉对苯丙酮尿症效果也很好。

　　关庶于治疗苯丙酮尿症的奶方国际上常用的有：《1》AIbum XP(SHS)：其中苯丙氨酸含量(mg.％)0，蛋白质含量个(g％)30，氨基酸来源：牛血清水解物，必需添加物：维生素C.D。《2》 phe.-free.(日本雪印)苯丙氨酸含景为0、蛋白质含量沩15.8g％氨基酸来源来自氨基酸混合物;《3》Aminogran(GIaxo.)苯丙氨酸含量为0、蛋白质含量为80g％氨基酸来源来自氨基酸混合物，必需添加各种维生素 。《4》PK-Aid或p-AM(shs.-Maizena)苯丙氨酸含量为0、蛋白质含量为75g％、氨基酸来源于氨基酸混合物，须添加维生素 C.D.;《5》cymogran.(GIaxo.)苯丙氨胶含量为 10mg.％、蛋白质含量30g％、氨基酸来自酪蛋白酸水解产物、须添加各种维生素;《6》Lofenaiac(Mcad Johnson)苯丙氨酸含量80mg％、蛋白质含量为15g％、氨基酸耒源为酪蛋臼酸水解产物;《7》Minafen：苯丙氨酸含量为20mg％、蛋白质含量是11.5g％、氨基酸来源于酪蛋白酸水解产物、需加维望素A.C.D.;《8》Lopemik-s﹙日本雪印)苯丙氨酸含量为67、mg％，蛋白质含量为15.8g％、氨基酸来源于氨基酸混合物。

　　最近有学者指出，这些用于治疗苯丙酮尿症的奶方，尚不完善，用它仍异于母乳、在应用这些奶方时，除计算每日热卞、蛋白质需要量以外、还要考虑每日苯丙氨酸需要量(过去推荐为25mg/每公斤体重/天，即正常婴儿最低需要昔的25％-50％)近来不少学者趋伺增加此量。各年龄苯丙氨酸及蛋白质、热卡 如下。

　　【0-3个月】苯丙氨酸40-70mg/公斤、蛋白质4.2g/公斤、热卡120卡/公斤;【3-6个月】苯丙氨酸25-55mg/公斤、蛋白质 3.0g/公斤、热卡115卡/公斤;【6个月-1岁】苯丙氨酸25-55mg/公斤、蚕白质2.5g/公斤、热卡110-105卡/公斤;【1岁-3 岁】苯丙氨酸20-40mg/公斤、蛋白质共2.5g、热卡共900-1800、【4岁-6岁】苯丙氨酸10-40mg/公斤、蛋白质共30g、热卡共 1300-2300、【7岁-10岁】苯丙氨酸10-40mg/公斤、蛋白质共35g、热卡共1650-3300。

　　(二)药物治疗

　　对已普查出的患儿，针对不同的疾病给予不同的药物治疗，能获得较好的效果。如枫糖尿症可给予口服硫胺素50-100mg./日;再如同型半胱氨酸尿症患者可给予口服维生素B625-500/日、叶酸1-20mg./日、此外还可适当补充胱氨酸和忙碱。

　　三、现症病人的治疗

　　目前还未做到完全控制先天性氨基酸代谢缺陷的发生，对现症病人的治疗仍占主导地位。对现症病人治疗的总原则是〝禁其所忌、去其所余、补其所诀〞。

　　(一)限制饮食疗法

　　先天性氨基酸代谢缺陷，往往是由于某种酶的缺陷，使某种氨基酸(该酶的作用物)不能代谢，使其在体内积聚而引起的损害。因此，可以通辽限制饮食中的某些氨基酸以达到改善症状、减轻脑和内脏器官的继续损害。如国内多見的苯丙酮尿症，应在出生后三周内开始限制含苯丙氨酸食物的摄入量，使每日摄入的苯丙氨酸量刚好满足生长发育的需要即可(见各年龄苯丙氨酸及蛋白质热卡推荐摄入量)。服用低苯丙氨酸的蛋白水解物、以保证机体对蛋白质合成所需氨基酸的供应、(低苯丙氨酸的食物有大米、大白莱、菠莱、土豆、小米);补充各种维生素、矿物质和微量元素;供给足量的热量和定期测定血液苯丙氨酸浓度、随时调整饮食、使之保持在3-10mg./dl.为宜、若出生后即釆用限制歆食疗法，预后良好，並可生育后代，在5-6岁以后才开始限制饮食治疗，效果极差。

　　(二)药物疗法

　　先天性氨基酸代谢缺陷的药物冶疗原则是〝补缺、去余〞。

　　〈1〉补缺 有些先天性氨基酸代谢缺陷是酶反应輔助因子不足、或缺陷酶与辅助因子的亲和力降低，目此补充相应的辅助因子，可以纠正代谢的异索常。如微量元素锌可治疗蛆氨酸代榭障碍性疾患;再如甲基丙二酸尿症、可给予患者肌注氰钴胺素、每3天1次、每次1mg.或口服5mg/日。丙酸血症患者可给予口服生物素1mg. /日，都能取得一定的效果。

　　〈2〉去余 对那些因各种酶促反应产物过多，造成机体“中毒”的患者，可使用药物、将这些多余的“毒物”去除或抑制其生成。如尿素循环氨基酸代谢紊乱患者、血氨增高、可用腹膜透析的方法降低血氨。

　　(三)酶疗法

　　基因突变的结果，造成酶活性降低或消失、因此可用酶诱导和酶补充的办法来治疗。

　　〈1〉酶诱导治疗

　　补充辅酶成分来诱导酶活性增加的方法、如补充氰钴胺素、来治疗甲基丙二酸尿症。

　　〈2〉酶补充疗法

　　如肌肽血症、若确珍缺乏肌肽酶、可给予患者他人的经修饰的血清肌肽酶治疗。

　　酶疗法的效果、还有待于进一步探索。

　　(四)器官移植疗法

　　随着免疫学知识和技术的发展、逐渐在克服器官移植后的排斥反应、使得器官移植不仅作为常见病晚期及癌症患者的最后治疗手段、而且也逐渐被用來冶疗某些先天性氨基酸代谢缺陷。因为移植的组织器官不仅可产生相应有活性的酶，也能制色多种其它基因产物。如胱氨酸沉积症、同型胱氨酸尿症、可进行肾移植、茯一定效果;如果正常肝脏移植成功、苯丙酮尿症、可能得到永久治愈、但目前还不可能

　　(五)对症疗法

　　对智能障碍的患者可用一些促进大脑发育的药物。如咖码-氨酪酸、谷氨酸、脑复康等;对抽搐搐者可用安定、苯巴比妥等药;对感染者则给予抗感染治疗等等。

　　(六)交换输血法

　　即是简单地替换大量含有毒物的血液、己用于治疗某些先天性氨基酸代谢缺陷症。如去除枫糖尿患儿血液中的支链氨基酸可采用交換输血法;也有人对非酮性高甘氨酸血症、釆用交換输血法、但效果不理想。

　　(七)基因疗法

　　先天性氨基酸代谢缺陷的本质是基因突娈，如将外源性基因引入患者的DNA分子中，代替或修复变异的基因，这称之谓“基因疗法”。但是目前来说、至少要满足以下条件的先天性氨基酸代谢缺陷症，才能考虑开展基因治疗。〈1〉已在DNA水平上明确了该缺陷症发病机制;〈2〉有关基因巳经克隆;〈3〉该基因正常表达的组织、是可以在体外进纡遗传操作、或者该基因能够在其它允许操作的组织中表达;〈4〉只需要低水平的基闰表达或表已水平不需要严格调挖就能改善叼缺陷症。

　　基因治疗的基本步骤是〈1〉获得基因、即用限制性内切酶将外源性DNA切成片段、分离出所需基因;〈2〉体外扩增、即将所需基因装入噬菌体 DNA中引入大肠杆敵繁殖;〈3〉装入载体並引入细胞中，即用质粒如噬菌体载体将扩增的基因引入患者体内。现巳成功地用兔乳头状瘤病毒(含精糈氨酸基因) 治疗高精氨酸血症患者，可使患者血精氨酸水平降低。目前，美闰Houstion.的BayIor医学院S.L.C.WOO实验室正在研究苯丙酮尿症的肝细胞基因治疗。

　　目前用基因治疗(即遗传工程)先天性氨基酸代谢缺陷，还处于探索阶段，尚难在临床上广泛使用，但是其前景是十分令人注目的。