发病可能与突变蛋白毒性有关，突变的Huntingtin蛋白酶将基因分解并与泛素结合，转移到细胞核中可干扰基因转录，促进细胞死亡；Huntingtin失去正常的基因功能，包括抑制细胞凋亡，也可能参与这种疾病机制。病变主要是大脑皮质和纹状体细胞丢失、大脑皮质萎缩、大脑后部区域中等γ-氨基丁酸和脑啡肽最早受累，投射到苍白球外侧的多棘神经元最终受累。HD抑制性神经递质性神经递质GABA谷氨酸脱羧酶及其生物合成酶Ach生物合成酶胆碱乙酰基转移酶减少，DA含量正常或轻微增加，导致肌肉张力下降，运动增加。基底节中的神经肽，如基底节中的神经肽P减少物质、甲硫氨酸肽、强肽等，促进生长激素抑制素和神经肽Y增加。PET尾状核葡萄糖利用率降低，解剖学正常。
