原发性骨髓纤维化治疗前的注意事项

       (一)治疗

       PMF这是一种进展缓慢、病程长的疾病，许多病人在没有任何治疗的情况下都能长期稳定有在以下情况下才需要治疗：①大脾及相应症状者；②单项或多项血细胞数明显上升或减少者;③骨痛患者。根据患者的具体情况，可选择以下治疗措施。

       1.雄激素和蛋白质同化激素 适用于贫血血细胞减少者，需要长期使用，通过刺激骨髓造血祖细胞产生更多的血细胞。经过3个月以上的治疗，大约一半的患者可以不同程度地增加红细胞，或停止或减少输血，少数患者的白细胞和血小板也会增加。雄激素常用于司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，它有肝毒性，因此需要定期监测肝功能。蛋白质同化激素达那唑(darmzol)200mg，3次/d。

       2.糖皮质激素 伴溶血或血小板明显减少伴出血者可试用。如果一个月内无效，可以逐渐减少和停止使用，以避免严重不良反应的发生。有效者应缓慢逐渐减少，部分患者需要长期使用维持量。据报道，大剂量甲泼尼龙的冲击治疗对一些患者有很好的疗效。剂量为20~30mg/(kg·d)，静脉滴注连续3天，然后口服制剂的更换逐渐减少。长期使用皮质激素有许多不良反应，应采取相应措施避免。

       3.细胞毒药物 适用于单个或多个血细胞显著增加的患者。这种药物可以防止造血细胞异常增生，通过抑制巨核细胞，减少各种相关细胞因子，间接抑制成纤维细胞增殖，减少纤维化。常用的药物有白色消费者安全(busulfan，BUF)、羟基脲(hydroxyurea，HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2~3次，每次1.0～2.0g。除了减少血白细胞外，一些患者肿胀的脾脏也会有不同程度的减少。但长期使用，特别是烷化剂，可能会诱发AL因此，提倡短期和间歇应用。还有一份关于羟基脲的报告(HU)骨髓纤维化可能会逆转早期患者。必须强调的是，许多PMF患者对化疗非常敏感，可能有严重的血细胞，甚至全血细胞减少，应谨慎使用。定期检查血常规，及时调整剂量或停用。

       4.抗纤维化药物 此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。骨化三醇(1,25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，从而降低纤维细胞活性因子的水平，减少胶原蛋白合成，促进增殖CFU-GM增殖使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原蛋白，减少其沉积；伴有高钙血症的不良反应；剂量为0.5～2μg/d，口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，在胶原蛋白生成过程中需要赖氨酸单胺氧化酶，具有抑制胶原蛋白合成的作用；恶心、味觉障碍、肝功能损伤、白细胞、血小板减少，应谨慎使用；剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞小管，减少胶原蛋白前体的分泌，增加胶原蛋白酶合成，加速胶原蛋白降解；恶心、不良、腹胀、腹泻、周围神经炎祖血细胞减少；剂量1mg/d，一次服用。

       抗纤维化药物目前正在临床试用中，由于需要长期服用，很难有随机比较的疗效，因此是否有效，仍存在争议。

       5.干扰素α(IFNα) IFNα通过抑制巨核细胞增生，具有抗细胞增殖作用；IFNα同时有降低TGF-β活性的作用，从另一种方式抑制纤维化。临床应用有效者，表现为缓解骨痛、肝脾收缩、血细胞增多或减少正常。剂量为(3~5)×106U/d，每周注射3次皮下或肌肉。IFNα治疗价值正在观察中。由于需要长期使用，价值昂贵，难以广泛使用。此外，晚期患者肯定无效。此外，静脉注射免疫球蛋白可以改善血象和骨硬化。

       6.放疗 适应症：①脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛。②巨脾伴有明显的压迫症状，但不能忍受脾切除术。③腹水或胸腔积液是由腹膜或胸膜髓样化引起的。④严重局限性骨痛。⑤髓外纤维造血肿瘤。根据不同的适应症进行相应的局部放疗可以暂时缓解症状，但短，平均只维持3.5~6个月。放疗时尚可加重血细胞减少，因此目前应用较少。

       7.脾切除术 PMF到目前为止，仍存在争议。主张切脾者强调手术有以下好处:①缓解与巨脾有关的症状。②消除脾功能亢进引起的血细胞减少和门脉血容量增加引起的稀释性贫血。③缓解门脉高压。反对者提出手术有以下缺点:①主要代偿性髓外造血器官丧失。②与保守治疗相比，生存期没有延长。③部分患者术后血小板明显升高，可发生血栓栓塞并发症。④由于肝内造血细胞浸润加重，部分患者可导致肝进行性肿大，甚至肝功能衰竭。⑤并发症高达30％，包括术后出血，膈下血肿和(或)脓肿，胰尾损伤和(或)并发胰瘘，以及门脉残端血栓形成。⑥手术死亡率高，有经验的手术者在10％以下，最高可达25％。⑦脾切除术可以增加急性白血病的转化。

       尽管有上述争论，严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益，尤其是改善生活质量。术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能，此为手术的先决条件。目前公认的手术指征：①巨脾症状明显，或反复脾梗死。②严重贫血需要输血，尤其是难治性溶血性贫血。③顽固性血小板减少，伴有明显出血倾向。④明显的门脉高压，特别是大量的上消化道出血。高血小板和明显的肝功能异常，特别是明显低血白蛋白是手术禁忌症。此外，近年来的新化疗药物，二氯脱氧腺苷(cladribine，2-cdA)肝大效控制术后肝大血小板增多症的快速进展，增加脾切除的安全性。

       必须指出的是，由于脾脏经常与周围组织粘连，局部血管扩张和侧支循环形成，血液运输丰富，血小板也经常显著减少，肝功能障碍也伴有凝血异常。因此，术前应准备足够的血液成分，手术应由经验丰富的外科医生进行，注意避免损伤周围器官，尽量减少出血，以确保手术的成功。此外，由肝梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者也应同时进行分流，如脾、肾静脉吻合或胃底静脉结扎。

       8.骨髓刮除术 骨髓刮除术(bone marrow curettage)骨髓腔的一些纤维组织通过手术机械刮除，然后使造血组织进入这个空间。在20世纪70年代和80年代，有一些病例报告和一些有效的描述，但没有文献报告。该方法操作复杂，缺乏令人信服的理论基础，应谨慎对待。

       9.异体骨髓移植(Allo-BMT) 有少数成功的病例报告，不影响造血干细胞的植入。一组40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率为60％，4例子已经存活了10多年。毕竟适合移植的病例很少，供应有限，移植物抗宿主病也很高。(GVHD)很难广泛发展。

       10.对于支持治疗 顽固性贫血的人，应定期注射压缩红细胞。长期反复输血的人也可能因过量的铁负荷而患血色病。就像同时进行去铁治疗（如使用去铁胺，desferrioxamfine)，通过铁螯合剂促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达，可以减少部分患者的输血量。红细胞生成素(EPO)对PMF贫血无效。二磷酸盐制剂可用于顽固性骨痛患者。

       (二)预后

       PMF中数生存期，各报道不同，从1~15年不等，大部分报道5年左右，5年生存率可达50％以上。临床上存活10年以上的人并不少见，接近20％诊断一般状态差、严重贫血、血小板减少和（或）伴出血倾向、发热或消瘦、骨髓病理纤维化期、染色体核异常等，均为不良预后因素。

       PMF死因包括感染、出血、血栓形成和转化AL。除细菌引起的结核病外，感染性并发症也更为常见，可加重骨髓纤维化，两者可相互因果。AL的转化率为10％～25％，但有报道称，真正的转化率只是8％。绝大多数转化为AML，极少数转化为急性淋巴细胞白血病(ALL)。转化为AL抗白血病药物常耐药，治疗反应差，缓解率低，多在3~6个月内死亡。其他少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病和心力衰竭。还有一些关于肾脏和肝衰竭的报告。