原发性骨髓纤维化的治疗方法

       一、治疗

   

       1.雄激素和蛋白质同化激素

   

       适用于贫血血细胞减少的患者，需要长期使用，通过刺激骨髓造血祖细胞产生更多的血细胞。经过3个月以上的治疗，大约一半的患者可以不同程度地增加红细胞，或停止或减少输血，少数患者的白细胞和血小板也会增加。常用的雄激素口服制剂是司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，它有肝毒性，因此需要定期监测肝功能。蛋白质同化激素达那唑(darmzol)200mg，3次/d。

   

       2.糖皮质激素

   

       伴溶血或血小板明显减少伴出血者可试用。如果应用一个月无效，可以逐渐减少并停止使用，避免严重不良反应。有效者应缓慢逐渐减少，部分患者需要长期使用维持量。有报道称，大剂量甲泼尼龙冲击治疗对部分患者有较好的疗效。剂量为20~30mg/(kg·d)，静脉滴注连续3天，然后口服制剂的更换逐渐减少。长期使用皮质激素有许多不良反应，应采取相应措施避免。

   

       三、细胞毒药

   

       适用于单个或多个血细胞显著增加的患者。这种药物可以防止造血细胞异常增生，通过抑制巨核细胞，减少其产生的各种相关细胞因子，间接抑制成纤维细胞增殖，减少纤维化。常用药物包括白色消费者安全(busulfan，BUF)、羟基脲(hydroxyurea，HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine，)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2~3次，每次1.0～2.0g。除了减少血白细胞外，一些患者肿胀的脾脏也会有不同程度的减少。但长期使用，特别是烷化剂，可能会诱发AL因此，提倡短期和间歇应用。还有一份关于羟基脲的报告(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调，不少PMF患者对化疗非常敏感，可能有严重的血细胞，甚至全血细胞减少，应谨慎使用。定期检查血常规，及时调整剂量或停用。

   

       4、抗纤维化药物

   

       通过不同的环节抑制胶原蛋白合成或促进胶原蛋白分解。骨化三醇(1)25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，从而降低纤维细胞活性因子的水平，减少胶原蛋白合成；促进CFU-GM增殖，使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积；不良反应为伴发高钙血症；使用剂量为0.5～2μg/d，口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，在胶原蛋白生成过程中需要赖氨酸单胺氧化酶，具有抑制胶原蛋白合成的作用；恶心、味觉障碍、肝功能损伤、白细胞、血小板减少，应谨慎使用；剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞小管，减少胶原蛋白前体的分泌，增加胶原蛋白酶合成，加速胶原蛋白降解；恶心、不良、腹胀、腹泻、周围神经炎祖血细胞减少；剂量1mg/d，一次服用。

   

       抗纤维化药物目前正在临床试用中，由于需要长期服用，很难有随机比较的疗效，因此是否有效，仍存在争议。

   

       5、干扰素α(IFNα)

   

       IFNα通过抑制巨核细胞增生，具有抗细胞增殖作用；IFNα同时有降低TGF-β活性的作用，从另一种方式抑制纤维化。临床应用有效者，表现为缓解骨痛、肝脾收缩、血细胞增多或减少正常。剂量为(3~5)×106U/d，每周注射3次皮下或肌肉。IFNα治疗价值正在观察中。由于需要长期使用，价值昂贵，难以广泛使用。此外，晚期患者肯定无效。此外，静脉注射免疫球蛋白可以改善血象和骨硬化。

   

       6.放疗适应证:

   

       (一)脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛的。

   

       (2)巨脾伴有明显的压迫症状，但不能忍受脾切除术。

   

       (3)腹水或胸腔积液是由腹膜或胸膜髓样化引起的。

   

       (4)严重局限性骨痛。

   

       (5)髓外纤维造血肿瘤。

   

       局部放疗根据不同的适应证可以暂时缓解症状，但效果往往很短，平均只维持3.5~6个月。放疗时尚可加重血细胞减少，因此目前应用较少。

   

       7.脾切除术

   

       （1）PMF到目前为止，仍存在争议。主张切脾者强调手术有以下好处:

   

       ①缓解与巨脾有关的症状。

   

       ②消除脾功能亢进所致的血细胞减少，以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血。

   

       ③缓解门脉高压。

   

       (2)反对者提出手术有以下缺点:

   

       ①主要代偿性髓外造血器官丧失。

   

       ②与保守治疗相比，生存期没有延长。

   

       ③部分患者术后血小板明显升高，可发生血栓栓塞并发症。

   

       ④由于肝内造血细胞浸润加重，部分患者可导致肝进行性肿大，甚至肝功能衰竭。

   

       ⑤并发症高达30％，包括术后出血、膈下血肿和(或)脓肿、胰尾损伤和(或)并发胰瘘、门脉残端血栓形成。

   

       ⑥手术死亡率高，有经验的手术者在10％以下，最高可达25％。

   

       ⑦脾切除术可以增加急性白血病的转化。

   

       （3）尽管存在上述争议，但严格掌握手术适应症仍然可以给一些患者带来好处，特别是提高生活质量。手术前必须确认骨髓仍有部分造血组织和功能，这是手术的前提。目前公认的手术指征：

   

       ①巨脾症状明显，或反复脾梗死。

   

       ②严重贫血需要输血，尤其是难治性溶血性贫血。

   

       ③顽固性血小板减少，伴有明显出血倾向。

   

       ④明显的门脉高压，特别是大量的上消化道出血。高血小板和明显的肝功能异常，特别是明显低血白蛋白是手术禁忌症。此外，近年来的新化疗药物，二氯脱氧腺苷(cladribine，2-cdA)肝大效控制术后肝大血小板增多症的快速进展，增加脾切除的安全性。

   

       必须指出的是，由于脾脏经常与周围组织粘连，局部血管扩张和侧支循环形成，血液运输丰富，血小板也经常显著减少，肝功能障碍也伴有凝血异常。因此，术前应准备足够的血液成分，手术应由经验丰富的外科医生进行，注意避免损伤周围器官，尽量减少出血，以确保手术的成功。此外，由肝梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者也应同时进行分流，如脾、肾静脉吻合或胃底静脉结扎。

   

       8.骨髓刮除术

   

       骨髓刮除术(bonemarrowcurettage)骨髓腔的一些纤维组织通过手术机械刮除，然后使造血组织进入这个空间。在20世纪70年代和80年代，有一些病例报告和一些有效的描述，但没有文献报告。该方法操作复杂，缺乏令人信服的理论基础，应谨慎对待。

   

       9.异体骨髓移植

   

       在不影响造血干细胞植入的情况下，已有少数成功的病例报告。一组40例PMF行Allo-BMT3年后存活率为60％，4例子已经存活了10多年。毕竟适合移植的病例很少，供应有限，移植物抗宿主病也很高。(GVHD)很难广泛发展。

   

       支持治疗

   

       顽固性贫血患者需要定期输注压缩红细胞。长期反复输血的人也可能因过量的铁负荷而患血色病。如同时去铁治疗(如去铁胺，desferrioxamfine)，通过铁螯合剂促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达，可以减少部分患者的输血量。红细胞生成素(EPO)对PMF贫血无效。二磷酸盐制剂可用于顽固性骨痛患者。

   

       二、预后

   

       PMF中数生存期，各报道不同，从1~15年不等，大部分报道5年左右，5年生存率可达50％以上。临床上存活10年以上的人并不少见，接近20％诊断一般状态差、严重贫血、血小板减少和（或）伴出血倾向、发热或消瘦、骨髓病理纤维化期、染色体核异常等，均为不良预后因素。

   

       PMF死因包括感染、出血、血栓形成和转化AL。除细菌引起的结核病外，感染性并发症也更为常见，可加重骨髓纤维化，两者可相互因果。AL的转化率为10％～25％，但有报道称，真正的转化率只是8％。绝大多数转化为AML，极少数转化为急性淋巴细胞白血病(ALL)。转化为AL抗白血病药物常耐药，治疗反应差，缓解率低，多在3~6个月内死亡。其他少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病和心力衰竭。还有一些关于肾脏和肝衰竭的报告。