一、治疗

   

       1.雄激素和蛋白质同化激素

   

       适用于贫血血细胞减少的患者,需要长期使用,通过刺激骨髓造血祖细胞产生更多的血细胞。经过3个月以上的治疗,大约一半的患者可以不同程度地增加红细胞,或停止或减少输血,少数患者的白细胞和血小板也会增加。常用的雄激素口服制剂是司坦唑(stanzolol)2mg,3次/d,它有肝毒性,因此需要定期监测肝功能。蛋白质同化激素达那唑(darmzol)200mg,3次/d。

   

       2.糖皮质激素

   

       伴溶血或血小板明显减少伴出血者可试用。如果应用一个月无效,可以逐渐减少并停止使用,避免严重不良反应。有效者应缓慢逐渐减少,部分患者需要长期使用维持量。有报道称,大剂量甲泼尼龙冲击治疗对部分患者有较好的疗效。剂量为20~30mg/(kg·d),静脉滴注连续3天,然后口服制剂的更换逐渐减少。长期使用皮质激素有许多不良反应,应采取相应措施避免。

   

       三、细胞毒药

   

       适用于单个或多个血细胞显著增加的患者。这种药物可以防止造血细胞异常增生,通过抑制巨核细胞,减少其产生的各种相关细胞因子,间接抑制成纤维细胞增殖,减少纤维化。常用药物包括白色消费者安全(busulfan,BUF)、羟基脲(hydroxyurea,HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil,CBl348)。以羟基脲(HU)最为常用,0.5~1.0g/d,口服或每周2~3次,每次1.0~2.0g。除了减少血白细胞外,一些患者肿胀的脾脏也会有不同程度的减少。但长期使用,特别是烷化剂,可能会诱发AL因此,提倡短期和间歇应用。还有一份关于羟基脲的报告(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调,不少PMF患者对化疗非常敏感,可能有严重的血细胞,甚至全血细胞减少,应谨慎使用。定期检查血常规,及时调整剂量或停用。

   

       4、抗纤维化药物

   

       通过不同的环节抑制胶原蛋白合成或促进胶原蛋白分解。骨化三醇(1)25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖,从而降低纤维细胞活性因子的水平,减少胶原蛋白合成;促进CFU-GM增殖,使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶,降解胶原及减少其沉积;不良反应为伴发高钙血症;使用剂量为0.5~2μg/d,口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂,在胶原蛋白生成过程中需要赖氨酸单胺氧化酶,具有抑制胶原蛋白合成的作用;恶心、味觉障碍、肝功能损伤、白细胞、血小板减少,应谨慎使用;剂量为0.3~0.6g/d,分次口服。秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞小管,减少胶原蛋白前体的分泌,增加胶原蛋白酶合成,加速胶原蛋白降解;恶心、不良、腹胀、腹泻、周围神经炎祖血细胞减少;剂量1mg/d,一次服用。

   

       抗纤维化药物目前正在临床试用中,由于需要长期服用,很难有随机比较的疗效,因此是否有效,仍存在争议。

   

       5、干扰素α(IFNα)

   

       IFNα通过抑制巨核细胞增生,具有抗细胞增殖作用;IFNα同时有降低TGF-β活性的作用,从另一种方式抑制纤维化。临床应用有效者,表现为缓解骨痛、肝脾收缩、血细胞增多或减少正常。剂量为(3~5)×106U/d,每周注射3次皮下或肌肉。IFNα治疗价值正在观察中。由于需要长期使用,价值昂贵,难以广泛使用。此外,晚期患者肯定无效。此外,静脉注射免疫球蛋白可以改善血象和骨硬化。

   

       6.放疗适应证:

   

       (一)脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛的。

   

       (2)巨脾伴有明显的压迫症状,但不能忍受脾切除术。

   

       (3)腹水或胸腔积液是由腹膜或胸膜髓样化引起的。

   

       (4)严重局限性骨痛。

   

       (5)髓外纤维造血肿瘤。

   

       局部放疗根据不同的适应证可以暂时缓解症状,但效果往往很短,平均只维持3.5~6个月。放疗时尚可加重血细胞减少,因此目前应用较少。

   

       7.脾切除术

   

       (1)PMF到目前为止,仍存在争议。主张切脾者强调手术有以下好处:

   

       ①缓解与巨脾有关的症状。

   

       ②消除脾功能亢进所致的血细胞减少,以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血。

   

       ③缓解门脉高压。

   

       (2)反对者提出手术有以下缺点:

   

       ①主要代偿性髓外造血器官丧失。

   

       ②与保守治疗相比,生存期没有延长。

   

       ③部分患者术后血小板明显升高,可发生血栓栓塞并发症。

   

       ④由于肝内造血细胞浸润加重,部分患者可导致肝进行性肿大,甚至肝功能衰竭。

   

       ⑤并发症高达30%,包括术后出血、膈下血肿和(或)脓肿、胰尾损伤和(或)并发胰瘘、门脉残端血栓形成。

   

       ⑥手术死亡率高,有经验的手术者在10%以下,最高可达25%。

   

       ⑦脾切除术可以增加急性白血病的转化。

   

       (3)尽管存在上述争议,但严格掌握手术适应症仍然可以给一些患者带来好处,特别是提高生活质量。手术前必须确认骨髓仍有部分造血组织和功能,这是手术的前提。目前公认的手术指征:

   

       ①巨脾症状明显,或反复脾梗死。

   

       ②严重贫血需要输血,尤其是难治性溶血性贫血。

   

       ③顽固性血小板减少,伴有明显出血倾向。

   

       ④明显的门脉高压,特别是大量的上消化道出血。高血小板和明显的肝功能异常,特别是明显低血白蛋白是手术禁忌症。此外,近年来的新化疗药物,二氯脱氧腺苷(cladribine,2-cdA)肝大效控制术后肝大血小板增多症的快速进展,增加脾切除的安全性。

   

       必须指出的是,由于脾脏经常与周围组织粘连,局部血管扩张和侧支循环形成,血液运输丰富,血小板也经常显著减少,肝功能障碍也伴有凝血异常。因此,术前应准备足够的血液成分,手术应由经验丰富的外科医生进行,注意避免损伤周围器官,尽量减少出血,以确保手术的成功。此外,由肝梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者也应同时进行分流,如脾、肾静脉吻合或胃底静脉结扎。

   

       8.骨髓刮除术

   

       骨髓刮除术(bonemarrowcurettage)骨髓腔的一些纤维组织通过手术机械刮除,然后使造血组织进入这个空间。在20世纪70年代和80年代,有一些病例报告和一些有效的描述,但没有文献报告。该方法操作复杂,缺乏令人信服的理论基础,应谨慎对待。

   

       9.异体骨髓移植

   

       在不影响造血干细胞植入的情况下,已有少数成功的病例报告。一组40例PMF行Allo-BMT3年后存活率为60%,4例子已经存活了10多年。毕竟适合移植的病例很少,供应有限,移植物抗宿主病也很高。(GVHD)很难广泛发展。

   

       支持治疗

   

       顽固性贫血患者需要定期输注压缩红细胞。长期反复输血的人也可能因过量的铁负荷而患血色病。如同时去铁治疗(如去铁胺,desferrioxamfine),通过铁螯合剂促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达,可以减少部分患者的输血量。红细胞生成素(EPO)对PMF贫血无效。二磷酸盐制剂可用于顽固性骨痛患者。

   

       二、预后

   

       PMF中数生存期,各报道不同,从1~15年不等,大部分报道5年左右,5年生存率可达50%以上。临床上存活10年以上的人并不少见,接近20%诊断一般状态差、严重贫血、血小板减少和(或)伴出血倾向、发热或消瘦、骨髓病理纤维化期、染色体核异常等,均为不良预后因素。

   

       PMF死因包括感染、出血、血栓形成和转化AL。除细菌引起的结核病外,感染性并发症也更为常见,可加重骨髓纤维化,两者可相互因果。AL的转化率为10%~25%,但有报道称,真正的转化率只是8%。绝大多数转化为AML,极少数转化为急性淋巴细胞白血病(ALL)。转化为AL抗白血病药物常耐药,治疗反应差,缓解率低,多在3~6个月内死亡。其他少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病和心力衰竭。还有一些关于肾脏和肝衰竭的报告。

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