(一)病因

       在动物实验中MF注射抗骨髓血清学物质、药物和病毒诱发,注射抗骨髓血清也可以成功建立MF但是人类PMF原因不明,部分原因观察到PMF患者暴露在甲苯、苯或电离辐射中。日本原子弹在辐射区爆炸,PMF发生率是未辐射人群的18倍。

       (二)发病机制

       原发性骨髓纤维化是一种克隆性血液病,起源于单个多能干细胞 原发性骨髓纤维化患者的造血细胞表达相同6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶,即G-6PD A或B型之一。用X连锁限制性片断长度多态性(RFLP)11号染色体降钙号染色体降钙基因甲基化,确认患者外周血细胞为克隆细胞;PMF在进展期患者的血细胞中发现N-ras癌基因12密码子突变p53抑癌失活;在体外干细胞培养系统中,外周血和骨髓的巨核细胞祖细胞(CFU-MK)包括其他造血祖细胞在内的数量显著增加CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM数量有不同程度的增加,甚至有报道称外周血造血祖细胞比正常增加10~20倍。结合临床实验结果PMF它可以与其他骨髓增殖性疾病一起转化为急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病,支持IMF克隆性造血干细胞疾病。

       骨髓纤维组织不是肿瘤增生,在成纤维细胞体外培养系统中,患者CFU-F(纤维细胞祖细胞)与正常人无异;患者的非造血细胞,包括成纤维细胞,都表达出来G-6PD两种同工酶,无克隆性造血细胞染色体异常。因此,骨髓成纤维细胞的异常增殖是造血细胞克隆增生的继发反应。此外,在异基因骨髓移植、长期化疗或α干扰素治疗后,MF可消失,也支持上述观点。

       原发性时骨髓巨核细胞常明显增生,在巨核细胞中合成,贮存于α血小板衍生生生长因子等颗粒中的各种生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、碱性纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)钙蛋白可促进纤维组织增生。PDGF更重要的是,它具有丝分裂活性,促进纤维细胞进入细胞周期,刺激其增殖和分泌胶原蛋白。最近的研究表明,β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因素也可以在内皮细胞和巨噬细胞中合成。血小板第四因子由巨核细胞释放(PF4)通过抑制胶原酶活性,减少已形成的胶原降解。因此,巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子PMF发病学意义重大。PMF巨核细胞在骨髓病理切片中几乎无一例外地明显增生,这也为形态学提供了支持。此外,骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα,TNFβ)和白细胞介素-1(IL-l)它还能刺激成纤维细胞的增殖。上述细胞因子也可以从其他克隆性造血细胞中释放,外周血和骨髓的水平升高。

       纤维组织增生免疫异常介导PMF各种抗体,如抗核抗体、类风湿因子、抗心磷脂肪体,可在患者血清中检测出来;Coombs试验呈阳性反应;循环免疫复合物、补体活性和免疫球蛋白增加;骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多;糖皮质激素治疗有一定疗效。还有少数系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病和淀粉样变化MF报告。有人认为免疫复合物可以通过FC受体与血小板结合,促进其释放PDGF纤维组织增生是由细胞因子引起的。因此,考虑一些PMF另一种与克隆性造血干细胞疾病无关的免疫性异常疾病,称为自身免疫性骨髓纤维化。

       早期文献强调,由于骨髓纤维组织增生,造血细胞逐渐减少。作为补偿,脾、肝、淋巴结等胎儿造血器官承担了一些造血功能,即髓外造血,也称为髓样化生。上述肝器官病理上已证实有造血功能,脾静脉血CFU-GM数量明显高于脾动脉血和外周血,这是脾脏造血功能的证据。但补偿造血理论无法解释PMF当早期造血细胞正常,甚至过度增殖时,脾脏出现髓样化生。因此,一些作者建议髓外造血是由于异常造血细胞逃离骨髓,寄宿于其他器官。形态学也证实了患者的骨髓血窦Ⅳ大量型胶原沉积和纤维化破坏了窦壁的完整性,使异常造血细胞进入循环。此外,即使在髓外造血PMF晚期,全身造血仍不占主要地位。

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