焦磷酸钙沉积病是怎么引起的

       一、发病原因

   

       虽然许多环境与遗传因素和焦磷酸钙沉积有关，但尚未找到常见的特异性病因，这种疾病的发生需要进一步研究。

   

       1、衰老：它是焦磷酸钙沉积的主要相关因素。以往的研究结果表明，正常人膝关节滑液中焦磷酸浓度随着年龄的增长而增加，表明与年龄相关的滑液成分的变化与该疾病密切相关。近年来，发现一种老年淀粉样蛋白可以与焦磷酸或钙离子紧密结合，但这种淀粉样蛋白似乎与焦磷酸钙沉积病无正相关，组织学证明该淀粉样蛋白沉积在软骨中与钙沉积部分不同。此外，一些间接证据表明，老年人常见的骨关节炎与该疾病呈正相关，但这种相关性需要进一步研究。

   

       二、遗传因素：一些家族性焦磷酸钙沉积病是常染色体显性遗传的遗传方式。这些患者通常伴有原发性软骨成分和结构异常。根据文献，瑞典一组家族性焦磷酸钙沉积病例的研究发现，在焦磷酸钙结晶形成之前，软骨中缺乏蛋白质多糖，而美国和法国对关节软骨钙沉积病例的研究表明，该病具有焦磷酸代谢异常，细胞中焦磷酸浓度增加。然而，在英国的五个焦磷酸钙沉积家庭中，他们的关节滑液中没有明显的异常。结果表明，焦磷酸钙沉积病的发生可能有不同的机制。

   

       3、代谢因素：体外实验的结果促使人们推断焦磷酸钙沉积可能是由于某些代谢机制紊乱引起的焦磷酸代谢异常。这些可能的代谢异常机制包括：

   

       (1)焦磷酸降解因以下原因减少:①碱性磷酸酶浓度下降；②由于一些抑制碱性磷酸酶的离子(如甲状旁腺机能亢进引起的高钙血症、血色素沉着引起的铁离子浓度升高，Wilson铜离子浓度升高引起的疾病)；③低镁血症。

   

       (2)血色素沉着或血色素沉着Wilson成核剂浓度升高，加速成核反应，使焦磷酸钙更容易沉积。

   

       (3)高钙血本身可以加速焦磷酸钙的沉积。

   

       (4)甲状旁腺机能亢进时，甲状旁腺素能激活更多的腺苷酸环化酶，从而增加焦磷酸的来源。

   

       骨关节炎及关节损伤：从组织学和流行病学的研究结果来看，至少就膝关节而言，焦磷酸钙沉积与骨关节炎密切相关，但其机制尚未澄清。继发于一些关节疾病（如幼儿关节炎晚期并发症）和关节外伤的焦磷酸钙沉积在临床实践中并不少见。大量关于骨科手术后焦磷酸钙沉积的报告，如半月板切除术、腰椎间盘切除术和骨软骨炎。一般来说，在关节病变的基础上，焦磷酸钙沉积的病例往往更倾向于骨肥厚，因此有些人认为焦磷酸钙沉积不是一种独立的疾病，而视为许多关节疾病或关节外伤的病理过程，有些人认为焦磷酸钙沉积本身可以导致骨增生或骨结构重建。然而，有一种疾病，类风湿性关节炎和焦磷酸钙沉积不是一种独立的疾病，而是应该被视为许多关节疾病或关节外伤的病理过程，有些人认为焦磷酸钙沉积本身可以导致骨增生或骨结构重建。但有一种病例，类风湿性关节炎和焦磷酸钙沉积也表现了一种负相关节炎的相关节炎，但无论是从大量的放射性关节炎和关节关节关节关节关节浓度的研究结果来看。这种差异似乎与后者的软骨细胞活性及其过度增殖有关，而类风湿性关节炎关节滑膜血管阴影只对焦磷酸的吸收和去除起辅助作用。痛风也与类风湿性关节炎呈负相关，因此有人建议类风湿性关节炎患者体内有一种非特异性结晶抑制因子，可以抑制无机盐的晶体沉积。

   

       二、发病机制

   

       1、焦磷酸钙的代谢焦磷酸是体内多种生化代谢反应的中间产物，尽管每人每天可产生数公斤的焦磷酸，但由于体内无处不在的焦磷酸酶不断将焦磷酸降解为正磷酸，无论是其细胞内的浓度还是细胞外的浓度都维持在一个很低的水平，约1mol/L。虽然焦磷酸分子中也有高能磷酸键，但焦磷酸从未作为能量物质储存在哺乳动物体内。

   

       （1）焦磷酸的许多生物功能已逐渐被人们所认识，包括参与细胞中钙离子的转移、核苷酸的运输、酶活性的调节、细胞中颗粒的储存以及对有丝分裂的影响。近年来，焦磷酸在骨矿化过程中发挥着重要作用，焦磷酸与羟基磷灰石表面具有高度的亲和力，一定浓度的焦磷酸在羟基磷灰石核化的初始阶段和后期生长阶段是必要的，低于该浓度将不能启动核化，高于该浓度将抑制整个矿化过程。碱性磷酸酶是细胞外的主要焦磷酸降解酶，其活性往往决定了羟基磷灰石的形成和生长。

   

       （2）细胞外焦磷酸的来源尚不清楚，因为几乎所有产生焦磷酸的三磷酸核苷酸依赖的生化反应都发生在细胞内，焦磷酸被证明不能简单地通过细胞膜传播。在线粒体膜上确实发现了焦磷酸-ADP转移系统，但细胞膜上仍未发现类似的主动或易化转移系统。有人推测，细胞外的焦磷酸可能是通过以下机制产生的：一些三磷酸核苷酸在细胞分裂、损伤或呕吐过程中泄漏出细胞，这已被证明是焦磷酸关节炎的滑液ATP这些三磷酸核苷酸在细胞外焦磷酸酶的作用下降解为核苷酸和焦磷酸，而这些三磷酸核苷酸通常很快被细胞外膜上的碱性磷酸酶降解为正磷酸。这一步需要镁离子的参与，整个过程受细胞膜的影响5’-调节核苷酸酶。

   

       （3）与正常人的膝关节相比，慢性焦磷酸关节病和单纯骨关节炎患者的滑液中焦磷酸浓度显著提高，血浆和尿液中焦磷酸浓度往往正常。对于焦磷酸钙沉积的急性膜炎，很少发现滑液中焦磷酸浓度升高，类风湿性关节炎患者的浓度甚至低于正常值，这可能与局部血管渗透性升高有关。但关于磷酸、焦磷酸酶、碱性磷酸酶和5’-核苷酸酶的实验室数据尚未达到相对一致的结果。一些体外实验表明，软骨细胞可能是关节中焦磷酸过多的主要来源，尤其是生长中的软骨和骨关节炎患者。

   

       焦磷酸钙晶体有12种晶体结构，但仅限于两种晶体形式：单斜晶体和三斜晶体。与痛风尿酸钠晶体沉积不同，焦磷酸钙晶体沉积往往需要一个更特殊的生理和生化环境。到目前为止，世界上还没有建立焦磷酸钙沉积的动物模型，一些主要的实验数据来自于体外人工建立的一些胶体模型明胶和胶原蛋白组成的系统）。更积极的结论是：

   

       （1）组织基质中的镁离子可抑制焦磷酸钙晶体形成的初始核化过程和晶体生长过程，增加焦磷酸钙的溶解度。正磷酸和硫酸软骨素也有类似的效果，但蛋白质多糖在整个过程中发挥作用“土壤”功能：蛋白质多糖可以与其丰富的碳骨架支链相结合Ca2、Mg2、PO43-其他小分子激活剂或抑制剂在晶体形成过程中起着一般的调节作用。

   

       (2)另一方面，基质中Fe3、Fe2、尿酸钠晶体颗粒可以促进焦磷酸钙晶体的核化和生长，而羟基磷灰石颗粒由于其与焦磷酸钙的亲和力，可以使形成的焦磷酸钙晶体持续生长。近年来，一些胶原蛋白和酸性磷脂也促进了晶体的形成，但需要进一步证实。

   

       （3）焦磷酸钙单斜晶体和三斜晶体的形成是一个缓慢的过程，通常需要许多中间晶体形式才能最终形成最稳定的三斜晶体，这种晶体形成—溶解—再构造的过程本身就可以改变晶体周围微环境中的各种离子浓度，从而加速晶体的沉积。

   

       （4）组织研究发现，焦磷酸钙晶体的沉积似乎仅限于纤维软骨和透明软骨（关节囊或肌腱）附近的软骨胶原蛋白，在病理切片中经常可以看到蛋白质聚糖的降解或缺失，焦磷酸钙晶体、肥大或化生软骨细胞周围有大量的苏丹红染阳性脂质颗粒。这进一步提示了蛋白质聚糖作为“土壤”稳定软骨基质的微环境，其破坏往往导致微环境紊乱，导致焦磷酸钙晶体沉积。脂质沉积是晶体沉积的原因还有待进一步研究。

   

       3.晶体诱导的炎症反应在体外或体内实验证明焦磷酸钙晶体可引起急性炎症反应。例如，在假痛风中，它可以通过经典和旁路方式同时激活补体，使滑液中的补体C3焦磷酸钙晶体在一些体外实验中也能激活炎症反应Hageman因子，进一步产生激肽释放酶、缓激肽、纤维蛋白溶酶等，炎症介质；此外，它还会干扰生物膜的活性，使溶酶体、红细胞和中性粒细胞裂解。当晶体被中性粒细胞吞噬时，细胞会释放超氧离子、溶酶体酶、趋化因子和花生四稀酸的炎症介质。这种晶体与细胞或炎症介质的作用主要是由与晶体的直接接触引起的。此外，焦磷酸钙晶体与一些具有正负电荷的蛋白质，特别是免疫球蛋白，具有较高的亲和力IgG结合晶体后，构象经常发生变化，导致进一步的炎症反应。其他蛋白质，如含有apoB(beta)低密度脂蛋白与晶体结合可抑制晶体介导的中性粒细胞的裂解反应。这种类似的现象也存在于其他结晶性关节炎中，如α-2HS糖能抑制羟基磷灰石介导的中性粒细胞释放超氧离子的反应。

   

       焦磷酸钙沉积引起的慢性炎症及其损伤可能与滑膜的持续炎症和局部细胞的生化代谢变化有关，但其机制明显不同于急性炎症反应。皮下注射焦磷酸钙引起的慢性肉芽肿样反应可持续数周，其炎症反应程度比皮下注射尿酸钠更剧烈。机体对石棉、二氧化硅等其他晶体的反应也可见成纤维细胞增生和胶原沉积。

   

       4、晶体脱落早期人们发现，在模仿病变关节微环境的体外模型中，焦磷酸钙晶体难以核化和生长，因此提出关节滑液中的焦磷酸钙晶体可能从周围软骨沉积晶体上形成，该过程往往伴随着原晶体体积的缩小、软骨基质的变化甚至软骨骨折。该假设已被以下事实证实：

   

       (1)用焦磷酸钙晶体溶解液冲洗关节腔时，往往会适得其反，诱发或加重假痛风的发作。甲状旁腺切除术也可见类似现象，导致体内钙离子浓度突然降低。

   

       假痛风也常继发于关节外伤，尤其是急性挤压伤。

   

       (3)假痛风常与败血症并存(由于败血症中某些酶的作用而导致晶体溶解)。

   

       (4)甲状腺素替代治疗时，假性痛风发作是由软骨胶体基质的变化引起的。

   

       （5）其他更直接的证据来自影像学：当假痛风发作时，经常发现原软骨钙沉积影的缩小，在一些焦磷酸关节病患者的随访中，软骨钙沉积影的缩小往往伴有局部软骨缺乏。

   

       虽然脱落的焦磷酸钙晶体经常被中性粒细胞或滑膜细胞吞噬并进一步处理，但这是一个缓慢的过程，焦磷酸钙晶体的存在总是可以在急性发作的间歇期检测到。然而，什么机制最终阻止了急性发作，并使关节在发作期间发生“容忍”这“炎症诱导”晶体的存在还没有令人满意的解释。但有一点是肯定的，晶体最终被一层抑制蛋白包裹的假设比晶体最终结构变化导致机制变化的假设更合理。