发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(一)病因
虽然许多环境与遗传因素和焦磷酸钙沉积有关，但尚未找到常见的特异性病因，这种疾病的发生需要进一步研究。
1.老化 是焦磷酸钙沉积的主要相关因素。以往的研究结果表明，正常人膝关节滑液中焦磷酸浓度随着年龄的增长而增加，表明与年龄相关的滑液成分的变化与该疾病密切相关。近年来，发现老年淀粉样蛋白可与焦磷酸或钙离子紧密结合，但这种淀粉样蛋白似乎与焦磷酸钙沉积病无正相关，组织学证明该淀粉样蛋白沉积在软骨中与钙沉积部分不同。此外，一些间接证据表明，老年人常见的骨关节炎与该疾病呈正相关，但这种相关性需要进一步研究。
2.遗传因素 一些家族性焦磷酸钙沉积病，表现为常染色体显性遗传的遗传方式。这类患者往往伴有原发软骨成分和结构的异常。文献报道，一组瑞典的家族性焦磷酸钙沉积病例的研究发现，在焦磷酸钙结晶形成前就出现软骨中蛋白多糖的缺失，而美国和法国的关节软骨钙质沉积病例的研究则提示本病有焦磷酸代谢的异常，细胞内焦磷酸浓度升高。但是在英国的5个焦磷酸钙沉积病家族中却并未发现他们的关节滑液中有任何明显的异常。这些研究结果表明，焦磷酸钙沉积病的发生可能存在着不同的机制。
3.代谢因素 体外实验的结果促使人们推断焦磷酸钙沉积可能是由于某些代谢机制紊乱引起的焦磷酸代谢异常。这些可能的代谢异常机制包括：
(1)焦磷酸降解因以下原因减少:①碱性磷酸酶浓度下降；②由于一些抑制碱性磷酸酶的离子(如甲状旁腺机能亢进引起的高钙血症、血色素沉着引起的铁离子浓度升高，Wilson铜离子浓度升高引起的疾病)；③低镁血症。
(2)血色素沉着或血色素沉着Wilson成核剂浓度升高，加速成核反应，使焦磷酸钙更容易沉积。
(3)高钙血本身可以加速焦磷酸钙的沉积。
(4)甲状旁腺机能亢进时，甲状旁腺素能激活更多的腺苷酸环化酶，从而增加焦磷酸的来源。
4.骨关节炎和关节损伤 无论是从组织学还是流行病学的研究结果来看，至少在膝关节方面，焦磷酸钙沉积与骨关节炎密切相关，但其机制尚未澄清。继发于一些关节疾病（如青少年关节炎晚期并发症）和关节损伤的焦磷酸钙沉积在临床实践中并不少见。大量关于骨科手术后焦磷酸钙沉积的报告，如半月板切除术、腰椎间盘切除术和骨软骨炎。一般来说，焦磷酸钙沉积在关节病变的基础上，往往更倾向于骨肥厚，所以有些人认为焦磷酸钙沉积不是一种独立的疾病，但应该被视为许多关节疾病或关节损伤的病理过程，有些人认为焦磷酸钙沉积本身可以导致骨增生或骨结构重建。但有一个病例，类风湿性关节炎和焦磷酸钙沉积并不是一种独立的疾病，但也应该被视为是许多关节疾病或关节损伤的病理过程，有些人认为焦磷酸钙沉积本身可以导致骨增生或骨结构重建。然而，类风湿性关节炎和关节炎沉积也表明，尽管焦磷酸钙沉积与焦磷酸钙沉积的浓度这一种负相关节疾病的浓度是相关节病。但是在类风湿关节炎的病例中其浓度却是降低的，这一差别仿佛与后者的软骨细胞活性和其过度增殖更有关系，而类风湿关节炎关节滑膜血管翳对焦磷酸的吸收清除功能只起了辅助作用。痛风与类风湿关节炎也呈现负性相关，于是有人提出可能类风湿关节炎患者的体内存在一种非特异性的结晶抑制因子可以抑制无机盐类的晶体沉积。
(二)发病机制
1.焦磷酸钙代谢 焦磷酸是体内各种生化代谢反应的中间产物。虽然每人每天可以产生几公斤焦磷酸，但由于体内无处不在的焦磷酸酶不断将焦磷酸降解为正磷酸，细胞内外的浓度保持在很低的水平，约1µmol/L。虽然焦磷酸分子中也有高能磷酸键，但焦磷酸从未作为能量物质储存在哺乳动物体内。
焦磷酸的许多生物功能已逐渐被人们所认识，包括参与细胞中钙离子的转移、核苷酸的运输、酶活性的调节、细胞中颗粒的储存以及对有丝分裂的影响。近年来，焦磷酸在骨矿化过程中发挥着重要作用，焦磷酸与羟基磷灰石表面具有高度的亲和力，一定浓度的焦磷酸在羟基磷灰石核化的初始阶段和后期生长阶段是必要的，低于该浓度动核化，高于该浓度会抑制整个矿化过程。碱性磷酸酶是细胞外的主要焦磷酸降解酶，其活性往往决定了羟基磷灰石的形成和生长。
细胞外焦磷酸的来源尚不清楚，因为几乎所有产生焦磷酸的三磷酸核苷酸依赖的生化反应都发生在细胞内，焦磷酸被证明不能简单地通过细胞膜扩散。在线粒子体膜上确实发现了焦磷酸-ADP转移系统，但细胞膜上仍未发现类似的主动或易化转移系统。有人推测，细胞外的焦磷酸可能是通过以下机制产生的：一些三磷酸核苷酸在细胞分裂、损伤或呕吐过程中泄漏出细胞，这已被证明是焦磷酸关节炎的滑液ATP这些三磷酸核苷酸在细胞外焦磷酸酶的作用下降解为核苷酸和焦磷酸，而这些三磷酸核苷酸通常很快被细胞外膜上的碱性磷酸酶降解为正磷酸。这一步需要镁离子的参与，整个过程受细胞膜的影响5’-调节核苷酸酶。
与正常人的膝关节相比，慢性焦磷酸关节病和单纯骨关节炎患者的滑液中焦磷酸浓度显著增加，血浆和尿液中焦磷酸浓度往往正常。对于焦磷酸钙沉积的急性膜炎，滑液中焦磷酸浓度很少增加，类风湿性关节炎患者的浓度甚至低于正常值，这可能与局部血管通透性增加有关。但关于磷酸、焦磷酸酶、碱性磷酸酶和5’-核苷酸酶的实验室数据尚未达到相对一致的结果。一些体外实验表明，软骨细胞可能是关节中焦磷酸过多的主要来源，尤其是生长中的软骨和骨关节炎患者。
2.焦磷酸钙晶体的形成 焦磷酸钙有12种晶体结构，但在人体沉积过程中仅限于两种晶体形式：单斜晶体和三斜晶体。与痛风尿酸钠晶体沉积不同，焦磷酸钙晶体沉积往往需要更特殊的生理生化环境。到目前为止，世界上还没有建立焦磷酸钙沉积病的动物模型。一些主要的实验数据来自于体外人工建立的一些的胶体模型明胶和胶原蛋白组成的系统）。更积极的结论是：
(1)组织基质内的镁离子可以抑制焦磷酸钙晶体形成初期的核化过程及以后晶体的生长过程，并能增加焦磷酸钙的溶解度，具有类似作用的还有正磷酸、硫酸软骨素等，但蛋白多糖在整个过程中起到了“土壤”功能：蛋白质多糖可以与其丰富的碳骨架支链相结合Ca2 、Mg2 、PO43-其他小分子激活剂或抑制剂在晶体形成过程中起着一般的调节作用。
(2)另一方面，基质中Fe3 、Fe2 尿酸钠晶体颗粒可以促进焦磷酸钙晶体的核化和生长，而羟基磷灰石颗粒由于其与焦磷酸钙的亲和力，可以使形成的焦磷酸钙晶体继续生长。近年来，一些胶原蛋白和酸性磷脂也促进了晶体的形成，但需要进一步证实。
（3）焦磷酸钙单斜晶体和三斜晶体的形成是一个缓慢的过程，通常需要许多中间晶体形式才能最终形成最稳定的三斜晶体，这种晶体形成—溶解—再结构本身可以改变晶体周围微环境中各种离子的浓度，从而加速晶体的沉积。
组织研究发现，焦磷酸钙晶体的沉积似乎仅限于纤维软骨和透明软骨（关节囊或肌腱）中间附近的软骨胶原蛋白基质，在病理切片中经常可以看到基质中蛋白质聚糖的降解或缺失，焦磷酸钙晶体、肥大或化生软骨细胞周围有大量苏丹红染阳性脂质颗粒。这进一步提示了蛋白质聚糖“土壤”稳定软骨基质的微环境，其破坏往往导致微环境紊乱，导致焦磷酸钙晶体沉积。脂质沉积是晶体沉积的原因还有待进一步研究。
3.晶体诱导的炎症反应 体外或体内实验证明焦磷酸钙晶体可引起急性炎症反应。例如，在假痛风中，它可以通过经典和旁路激活补充剂，使滑液中C3焦磷酸钙晶体在一些体外实验中也能激活炎症反应Hageman因子，进一步产生激肽释放酶、缓激肽、纤维蛋白溶酶等，炎症介质；此外，它还会干扰生物膜的活性，使溶酶体、红细胞和中性粒细胞裂解。当晶体被中性粒细胞吞噬时，细胞会释放超氧离子、溶酶体酶、趋化因子和花生四稀酸的炎症介质。这种晶体与细胞或炎症介质的作用主要是由与晶体的直接接触引起的。此外，焦磷酸钙晶体与一些具有正负电荷的蛋白质，特别是免疫球蛋白，具有较高的亲和力IgG结合晶体后，构象经常发生变化，导致进一步的炎症反应。其他蛋白质，如含有apo B(beta)低密度脂蛋白与晶体结合可抑制晶体介导的中性粒细胞的裂解反应。这种类似的现象也存在于其他结晶性关节炎中，如α-2HS糖能抑制羟基磷灰石介导的中性粒细胞释放超氧离子的反应。
焦磷酸钙沉积引起的慢性炎症及其损伤可能与滑膜的持续炎症和局部细胞的生化代谢变化有关，但其机制明显不同于急性炎症反应。皮下注射焦磷酸钙引起的慢性肉芽肿样反应可持续数周，其炎症反应程度比皮下注射尿酸钠更剧烈。机体对石棉、二氧化硅等其他晶体的反应也可见成纤维细胞增生和胶原沉积。
4.晶体脱落 很早就发现，在模仿病变关节微环境的体外模型中，焦磷酸钙晶体难以核化和生长，因此提出关节滑液中的焦磷酸钙晶体可能是从周围软骨沉积的晶体上形成的，这一过程往往伴随着原晶体体积的缩小、软骨基质的变化甚至软骨骨折。该假设已被以下事实证实：①用焦磷酸钙晶体溶解液冲洗关节腔时，常适得其反，诱发或加重假痛风发作。甲状旁腺切除术引起的钙离子浓度突然降低也可见类似现象；②假痛风常继发于关节外伤，尤其是急性挤压伤；③假痛风常与败血症并存(由于败血症中某些酶的作用而导致晶体溶解)；④假性痛风发作是由于软骨胶体基质的变化而引起的。
其他更直接的证据来自影像学：当假痛风发作时，经常发现原软骨钙沉积影的缩小，在一些焦磷酸关节病患者的随访中，软骨钙沉积影的缩小往往伴有局部软骨缺乏。
虽然脱落的焦磷酸钙晶体经常被中性粒细胞或滑膜细胞吞噬并进一步处理，但这是一个缓慢的过程，焦磷酸钙晶体的存在总是可以在急性发作的间歇期检测到。然而，什么机制最终阻止了急性发作，并使关节在发作期间发生“容忍”这“炎症诱导”晶体的存在还没有令人满意的解释。但有一点是肯定的，晶体最终被一层抑制蛋白包裹的假设比晶体最终结构变化导致机制变化的假设更合理。
