亨廷顿病是怎么引起的

       一、病因

       Huntington该病是一种常染色体显性遗传病，影响纹状体和大脑皮质，呈完全显性，影响个体后代50％发病。HD4号染色体短臂4p16.3的Huntingtin由基因突变引起的基因产物是CAG三核苷酸重复扩增产生重复扩增Huntingtin正常人为11的蛋白质～34个CAG重复序列，HD40多个。纯合子和杂合子的临床症状只要有遗传致病基因，或早或晚出现症状，临床上偶尔会出现散发病例。根据发病年龄，HD可分为青年型(20岁前发病)和成年型。

       本病的遗传特征包括早发现象(anticipation)，后代有提前持续发病的倾向；父系遗传(paternaldescent)这两种现象都是由早发倾向引起的HD突变的不稳定性有关。散发病例(即无阳性家族史)HD约占整个HD患者的1％。

       Huntington报告的案例均为移居美国的英国后裔，约1000例HD病人的祖先可以追溯到1630年从英国移民的6人，其中一人可以追溯到300年，共12代，每一代都有HD病人。许多美国患者是英国移民到美国长岛的两兄弟的后代。Negretee委内瑞拉(1958)SanLuis小渔村居民中发现很多HD所有患者都来自150年前的患者HD一个女人的后代。突变基因的亲源性影响发病年龄和年龄HD多见于父系遗传，多为母系遗传。此外，发现4对单卵双胞胎几乎同龄。本病每代平均发病率为50％；，男人和女人也受到影响，一些家庭的所有成员都患有这种疾病。一旦家庭生病，它将代代相传。

       二、发病机制

       虽然基因突变点已经明确，但亨廷顿疾病的发病机制仍然不明确。发病机制的主要理论是脂质过氧化导致能量代谢异常，进一步导致细胞的兴奋、毒性和凋亡。亨廷素和泛素出现在患者的纹状体和皮质神经细胞的核内涵体和营养不良的轴突中，但目前尚不清楚亨廷素与这些发病因素的关系以及神经细胞凋亡的方式。可能的方法是：

       1.不同部位的神经细胞变性是由亨廷素的细胞毒性引起的。

       2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脱氢酶的结合导致能量代谢异常，尾状核线粒体呼吸链酶复合体Ⅱ/Ⅲ后者进一步导致选择性神经细胞凋亡。

       3.亨廷素相关蛋白质与亨廷素多谷酰胺链的结合也影响其功能，进一步改变了细胞功能，包括基因翻译的调节、蛋白质的相互反应、细胞和核蛋白质的运输以及突触泡沫的运输。

       病理变化主要是大脑皮质和纹状体细胞的丢失，大脑皮质萎缩，大脑后部中等大小γ-氨基丁酸(GABA)多棘神经元最早受到脑啡肽和投射到苍白球外侧的影响，尾核和壳核严重受到影响，大量神经元变性丢失，小神经节细胞严重受损，大神经节细胞轻微受侵，伴有胶质细胞增生，脑室普遍扩大。

       HD病人基底核中抑制性神经递质GABA谷氨酸脱羧酶及其生物合成酶(GAD)、Ach生物合成酶胆碱乙酰基转移酶减少，DA含量正常或轻微增加，导致肌肉张力下降，运动增加。基底核中的神经肽，如基底核中的神经肽，如P减少生长激素抑制素和神经肽，如物质、蛋氨酸、脑啡肽和强啡肽Y增加。PET尾状核葡萄糖利用率降低，解剖学正常。

       有学者认为，病理生理的发病机制是由于基底核-丘脑-皮质环路的损伤。基底神经节的传输和传输结构有两个投影系统：①纹状体与苍白球内节与黑网之间的单突触“直接”该通，这条通路是抑制性的，GABA和P物质作为神经递质；②通过苍白的球外节和丘脑底核“间接通路”，在这条通道中，纹状体与苍白球外节与苍白球外节与底丘脑核之间的投射是抑制和GABA是的，丘脑底核-苍白球内节通路是谷氨酸能。激活直接通路可以抑制输出核的活动，从而抑制丘脑皮质投射神经元的脱离。相反，激活间接通路对苍白球内节和黑网有净兴奋作用，从而抑制丘脑皮质神经元。

       在Huntington舞蹈疾病早期，纹状体到苍白球外节(LGP)投影系统有选择地退行性变化。纹状体神经元选择性地减少到苍白球外节的神经元，导致纹状体神经元选择性地减少LGP神经元对STN抑制活动增强的结果使STN释放冲动减少，即基底神经节(MGP，黑质的SNr和SNc)兴奋性冲动释放减弱，进而导致丘脑腹外核(VL)加强皮质反馈抑制。这会导致偏身舞或偏身投掷。(hemiballismus)。