血友病甲是怎样引起的？

       对许多人来说，血友病甲应该是一种相对奇怪的疾病，因为在日常生活中患这种疾病的人比其他疾病少。但尽管如此，我们还是应该更多地了解这种疾病。血友病甲是一种无形的遗传性疾病，女性患者相对罕见。作为一种遗传性疾病，这需要父母的注意。这种疾病是如何引起的？让我们一起看看。

       (一)病因

       女性血友病甲病患者极为罕见。虽然有报道称父亲和携带者的母亲和女儿患有血友病甲，但由于其正常，相当一部分女性患者是携带者X染色体极端随机灭活导致血友病的临床表现；也可能是2N血管性血友病。

       与血友病患者有血缘关系的妇女携带血友病基因的可能性分为三种：①必须携带者，包括血友病患者的女儿和至少两个血友病儿子的母亲；有一个血友病儿子的母亲和另一个与母亲有血缘关系的女性；②无遗传家族史的血友病患者很可能成为散发病例，散发病例的母亲很可能是携带者；③与血友病患者有母亲血缘关系且无血友病儿子的妇女可能是携带者。

       散发病例约占血友病人30％以上部分是由于基因突变，家庭中没有其他表型。

       (二)发病机制

       FⅧ导致基因缺陷FⅧ合成障碍及FⅧ导致分子结构异常FⅧ降低或缺乏功能活性是血友病的基本病理生理基础。

       FⅧ血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位于X长臂末端染色体(Xq28)，包含186kb，约占X染色体全长0.1％。总长度约26个外显子9kb。内含子25个。mRNA长约9029bp,，引起血友病甲FⅧ基因缺陷可以是点突变、部分或全部基因缺失、插入基因成分、产生终止密码的点突变和基因倒置。Tuddenham在总结的数据中，有80多种不同的点突变，6种插入，7种小缺失，60种大片段缺失。目前有近400种FⅧ血友病甲是由基因缺陷引起的。

       单个碱基突变发生在限切酶位点，Taq1识别TCGA这个点的突变可以通过一个序列Taq1直接测定断裂位点的丢失。

       突变也经常发生CpG二核苷酸序列。精氨酸的密码CGA它经常受到序列突变的影响。CG二核苷酸序列发生C→T转换，则CGA突变为TGA，这是终止密码。从那时起，蛋白质不再合成往往导致严重的血友病。产生终止密码的突变称为无义突变。CG二核苷酸序列发生G→A转换则CGA突变为CAA，这是谷氨酸的密码。精氨酸被谷氨酸取代，无法正常激活FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1％。氨基酸被其他氨基酸取代的突变成了错误的突变。有许多错误的突变报道，不同的错误突变导致血友病的严重程度不同。5％的血友病甲由基因缺失引起并常导致重型血友病。已发现的基因缺失分布在整个FⅧ没有特殊区段的基因更倾向于缺失突变。缺失的长度可以是自动的2bp～210kb以上。如果基因阅读框架不改变，小缺失会导致轻度血友病。大缺失常导致患者无法测量FⅧ：Ag。尽管其他基因缺陷患者也有抵抗力FⅧ抗体，但无FⅧ：Ag缺乏大片段基因的患者更容易产生抵抗力FⅧ抗体。

       插入是FⅧ另一种突变类型的基因缺陷。一些人类L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是人类基因组中广泛存在的长重复序列，与反转录病毒反转录酶一起DNA相似之处在基因组中移动也被称为转座(transposon)。在FVⅢ有报道称，将转座插入基因会导致血友病甲。

       基因倒位是近年来发现的另一种血友病甲基因变化。FⅧ基因含子22结构中有一个CpG岛该岛有两个相关的岛屿(双向转录活动启动子)FⅧ基因相关基因。F8A基因，其转录方向和FⅧ基因转录方向相反，另一个是F8B基因，其转录方向和FⅧ基因转录方向相同。F8A基因在X染色体末端(Xq)有三个副本，一个位于FⅧ22个基因内含子(基因内基因)FⅧ基因上游500kb处。FⅧ基因内的F8A可与上游2个F8A染色体中的同源重组发生在基因中的任何一个。Xq末端倒置，将FⅧ基因分为相反方向的两部分，从启动子到外显子22为一部分，从外显子23到外显子26为另一部分，两者相距甚远500kb，导致重型血友病甲。现在认为FⅧ基因倒位约占重型血友病甲的比例50％。

       通过对这篇文章的理解，我相信你对这种疾病有了新的认识。如果发现身体不同部位出血异常，应迅速到医院检查是否患有这种疾病。此外，还应采取相应措施预防疾病，严格婚前检查，加强产前诊断，减少血友病儿童的出生。