血友病甲的治疗

       (一)治疗

       血友病患者在治疗血友病时，也可能涉及骨科、普通手术和口腔科，当血友病患者患有其他疾病需要治疗时，也应考虑血友病的可能影响。阿司匹林、非肾上腺皮质激素抗炎药物和其他影响血小板聚集功能的药物，应尽量不用于血友病患者。通常应禁止肌肉注射。血友病患者出血症状治疗越早越好，可避免出血并发症的发生，不仅比延迟治疗效果好，而且可减少替代治疗次数。家庭成员应尽可能了解血友病，家庭应配备替代治疗药物，以便随时使用，有条件的家庭治疗和预防治疗，并得到血友病诊断和治疗中心的帮助。到目前为止，血友病甲最有效的治疗方法是替代治疗，即输注FⅧ制剂、其他药物，包括止血药物和一些疗效不确定的药物，如花生衣，对血友病出血影响不大。由于使用这些药物，不能替代治疗，导致出血持续，并引起并发症。血友病患者肌肉强壮可以减少或减少出血发作，因此应在医生的指导下进行适当的肌肉锻炼。

       1.FⅧ替代治疗 替代治疗是血友病甲出血发作时的主要治疗。由于FⅧ血友病患者的平均寿命制剂，血友病患者的平均寿命接近正常人。一些发达国家每周对儿童进行一次预防和治疗，成年后进行出血治疗，大大降低了关节的关节病和致残率。FⅧ制剂中FⅧ国际单位的含量(IU)或单位(U)度量。1U定义为用3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝的1ml正常人血浆的平均含量FⅧ凝血活性。用国际标准品标定的参照标准品测量的单位(U)被称为国际单位(IU)。临床上，国内外大多习惯于用百分比表达FⅧ：C的水平，100％=IU。

       FⅧ身体半衰期10~12h，每12小时输注一次。替代治疗遵循早期治疗、足量和足够时间的原则。一般认为每公斤体重输注IU FⅧ能提高FⅧ：C水平2％，按以下公式计算每次输注的剂量：FⅧ量(U)=(期望FⅧ：C-患者FⅧ：C)×体重(kg)/2。如1个50 kg体重患者FⅧ：C小于1％，期望FⅧ：C提高20％，则需要输注FⅧ=(20-0)×50/2=500U。不同部位出血的严重性和注射量也不同。FⅧ制剂价格昂贵，大多数医生喜欢使用限度地有效止血。表3列出了一些常见出血FⅧ制剂的预期值需要输注量和治疗的持续时间。

       目前，国外使用的替代治疗商品制剂有很多名称。我国还生产了病毒灭活或病毒去除制剂。表4列出了替代治疗制剂的类型和一些特点，包括其他遗传性凝血因子缺乏症的治疗制剂。目前，新鲜全血很少用于血友病甲的治疗。除了感染血液传播性病毒外，它还得到了改善FⅧ水平有限，往往达不到有效止血。由于同样的原因，新鲜血浆很少用于血友病甲的治疗，但没有纯化剂FV，FⅪ和FⅫ缺乏症仍然是主要的治疗方法。冷沉淀可满足止血要求，但病毒不易灭活，每袋含量不稳定，需要冷冻保存。血液制品的病毒感染是一个严重的问题。中国已经禁止生产血液制品，没有病毒灭活和病毒去除过程，并在中国提供FⅧ制剂和凝血酶原复合物已去除病毒，使用安全。病毒灭活和去除可冷冻干燥80℃加热，有机溶剂-去污剂灭活，或单克隆抗体净化因子，然后通过上述过程灭活病毒。目前，处理后的血液制品被认为不传染病毒性疾病。DNA技术生产的FⅧ商品供应现有，安全有效，但价格昂贵。FⅧ由于与人抗FⅧ抗体无交叉反应，适用于抗体Ⅷ治疗抗体血友病甲病人。

       2.1-去氨基-8-D精氨酸加压素(DDAVP) 这是一种抗利尿剂和释放内皮细胞的合成加压素衍生物vWF和FⅧ等，可使正常人和轻中型血友病甲病患者FⅧ：C暂时上升。大多数病例首次使用。DDAVP 0.3μg/kg可使FⅧ：C上升2~3倍，给药后高峰30~60min内部出现。重型血友病甲病患者对DDAVP无反应。一般每12小时给药一次。每次释放药物。FⅧ量逐渐下降，一般在第三天后FⅧ上升不明显应停药DDAVP可作为轻度和部分中型血友病患者，在某些情况下不需要更高FⅧ：C在这种情况下，替代治疗药物。副作用包括心率加快、面部潮红、水潴留罕见但仍应防止液体摄入过多。

       3.其它药物治疗

       (1)纤溶抑制剂:如果氨基己酸有助于血友病止血的作用，可以防止形成的少量凝血块被纤溶解。粘膜出血，尤其是拔牙后，更有价值，可以减少FⅧ制剂量。氨基己酸成人可用4~6g，3次/d。但必须指出，泌尿道出血患者禁止使用纤溶抑制药物，以避免泌尿道阻塞。

       （2）达那唑：它是一种部分合成的雄激素，也被试用于血友病A和血友病B。目前，人们认为它只对少数患者有效，特别是发生在启动子部位的血友病B基因突变Leiden,雄激素有治疗作用。

       （3）肾上腺皮质激素：可减少出血引起的局部炎症反应，加速血液吸收，有时也可用于血友病患者。皮质激素对泌尿道出血有很好的疗效。有些患者可以通过单独使用皮质激素和卧床休息来停止出血。常用地塞米松（氟美松）5~10mg/d静脉给药。也可以使用泼尼松40mg/d，由于皮质激素的副作用，疗程不宜长。

       4.局部止血治疗 轻度皮肤伤口出血和鼻出血可采用吸收性明胶海绵、止血纤维或棉球、局部止血凝血酶等压迫止血。如果压迫性止血无效，则需要替代治疗。大伤口出血或粘膜小伤口出血压迫性止血往往无效，需要替代治疗。

       5.关节出血 目前提倡尽快替代治疗，肾上腺皮质激素有利于血肿的吸收。关节积血冲洗有争议，有的认为不好，有的认为可以加速积血的清除，有利于预防和减缓关节损伤。但在没有充分替代治疗的情况下进行关节穿刺和冲洗，肯定是有害的，会加重关节出血，诱发感染。

       6. 血友病患者在充分替代治疗的条件下，理论上可以进行各种正常人的手术治疗其他疾病。滑膜切除术或关节置换术也可用于血友病的关节并发症，但应掌握适应证，考虑关节置换术后长期预防性替代治疗的能力，权衡术后疗效是否优于术前。

       7.肝移植 有关于肝移植治疗血友病甲病例的报道。过去，人们认为这种治疗方法很少使用，因为肝脏供应商很难解决。

       8.基因治疗 最近分子生物学研究的进展增强了基因插入治疗的可能性，这是血友病甲最理想的治疗前景。然而，研究仍处于早期阶段，仍需要大量的工作作为临床常规治疗。

       9.替代疗法是治疗血友病甲的主要方法，但也会造成严重后果。

       (1)肝炎:发达国家几乎所有血友病患者在1985年患者都感染了一种或多种病毒性肝炎病原体。其中，至少50％患者发展为慢性持续性或慢性活动性肝炎，导致肝硬化。丙型肝炎和乙型肝炎是最常见的。自病毒灭活替代治疗制剂（1985）以来，肝炎感染已大大降低，目前认为该制剂是安全的。α-干扰素对丙型肝炎和乙型肝炎有一定的疗效，但长期疗效尚不清楚。

       (2)获得性免疫缺陷(AIDS艾滋病):1985年前在发达国家反复输注FⅧ在制剂血友病患者中，约90％人类免疫缺陷病毒存在(HIV)抗体，已被感染HIV。感染HIV它已成为发达国家血友病患者预后的决定性因素。然而，自1985年病毒灭活技术应用以来，替代治疗制剂的传播AIDS消除了危险。

       (3)抗FⅧ抗体：血友病患者反复替代治疗，有3.5％～20％患者产生抗FⅧ同一抗体。抗体有两种类型，一种是低反应抗体，反复输注抗体滴度FⅧ制备后不超过10 Bethesda单位。FⅧ再输注有记忆反应，抗体滴度上升到10 Bethesda在单位以上，典型的记忆反应是再次输注FⅧ在接下来的3~8天里，抗体滴度开始上升，8~15天达到峰值。接受替代治疗的血友病患者应在手术前检查抗体筛选试验。抗体引起的急性出血需要大剂量的治疗FⅧ，或猪FⅧ，或激活凝血酶原复合物(APCC)，通常同时使用几种制剂。FⅧ和APCC常规治疗可达到免疫耐受性，但需要几个月的持续治疗，费用昂贵。

       (二)预后

       自广泛使用替代治疗以来，血友病患者的平均寿命已接近正常人。有条件替代治疗和家庭治疗的患者，出血不再是决定预后的因素。但替代治疗引起的肝炎、艾滋病和抗性FⅧ抗体与患者预后密切相关。尽管肝炎自1985年以来一直被感染HIV危险已经消除，但感染患者处于危险状态。目前，艾滋病是发达国家老年血友病患者死亡的主要原因。