发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
血友病甲的临床特征是人体不同部位的过度出血，尤其是软组织血肿和关节出血。出血的严重性和患者FⅧ：C水平平行。血友病甲患者的出血与损伤有关，但由于损伤非常轻微，没有被注意到“自发性”出血。表1是中国制定的血友病分类标准。虽然类型之间存在一些重叠，但该分类仍被广泛使用，在临床诊断和治疗中具有重要意义。国际分类标准并不一致。Hougie分为3型，无亚临床型，临床特点与我国标准相似，但重型FⅧ：C小于1％，轻型FⅧ：C 6％～30％。Wintrobe除亚临床类型符合我国标准FⅧ：C 25％～50％其余的都是一样的，有几种分类，区别在于FⅧ:C水平范围不同。国外以外Hougie分型应用广泛。
重型血友病甲常经历日常活动引起的无明显创伤性出血。儿童在学习步行前无关节出血，常见于软组织出血。行走开始后，关节出血开始频繁发生。如果没有有效的替代治疗，重复关节出血往往会在成年前导致慢性血友病性关节病，这是重症患者的特点。然而，即使是重型血友病患者，出血的发作也是间歇性的。几周、几个月甚至几年内没有严重出血并不少见。还有成年后才诊断的重型病例。除脑出血外，出血引起的突然死亡并不少见。
中型病例有血肿和关节出血，常由明显的创伤引起。少数可能有关节畸形，但很少出现在成年前。
轻度病例很少有关节出血，无关节畸形。出血不易发生，往往是由明显的创伤引起的。许多患者只有轻微的出血史，容易被忽视，通常是由手术引起的。
大多数携带者无出血症状，FⅧ：C小于45％手术和大创伤后出血异常的人很少FⅧ：C小于5％临床上，像中型血友病甲，有时被诊断为女性血友病。
1.关节出血 是本病典型的出血症状之一。大约在2/3以上的病例中。常发生在创伤、行走和运动后。膝关节、踝关节、肘关节、髋关节、肩关节和腕关节是关节出血的常见部位。关节出血与关节的承载力和活动强度有关儿童很少有关节出血。关节出血通常来自关节滑膜血管，血液进入关节腔和骨骺。关节出血开始时有轻微的关节不适，持续几分钟到几个小时，然后逐渐加重疼痛，局部关节肿胀和发热，当血液渗入皮肤或皮下时，会出现发红和瘀伤，关节活动有限。有时患者可能有低烧，但明显持久的发烧往往表明合并感染。由于关节结构的关系，关节出血往往是自限的。出血停止后，部分患者关节内的血液在几天到几周内逐渐吸收，关节功能逐渐恢复。反复关节出血会引起慢性关节损伤，但明显持久的发烧往会引起合并感染。由于关节结构的关节出血，关节出血往往是自限的。
2.肌肉出血和血肿 是血友病和其他凝血因子缺乏症的特征，其他出血性疾病很少见。常发生在创伤或活动后，也可发生在创伤不明显的情况下。它可以发生在任何部位，但肌肉群更容易发生。75％患者有肌肉出血和血肿。皮下和肌肉出血倾向于扩散到周围，血肿可以逐渐增加，严重的病例，特别是腹膜后出血会导致贫血和休克。血肿压迫重要器官后果严重，腹膜后出血可引起麻痹性肠梗阻，血肿进入胸部或颈部可引起呼吸道阻塞，下腹部血肿引起尿路阻塞可影响肾功能。血肿压迫神经会导致神经损伤，髂窝出血通常会导致残疾。肌肉出血的频率是小腿、大腿、臀部、前臂和腹部。
3.皮肤和粘膜出血 皮肤和粘膜部位出血不是本病的特征，其他出血性疾病也常有皮肤和粘膜部位出血。血友病甲皮肤出血的特点是不表现为出血点，而是片状淤斑，常伴有皮下硬结，是真皮以下出血形成的小血肿，常由轻微创伤引起。皮肤上有大伤口，常出血。粘膜出血常见，粘膜部位小伤口常引起持续出血，不进行替代治疗不易停止。牙龈、舌头等口腔粘膜部位的小伤口常持续出血，如不进行替代治疗，可导致严重失血。消化道出血不少见，出血常严重，可由食物损伤上消化道粘膜或消化性溃疡引起。成年血友病患者消化性溃疡的发病率是正常男性的5倍。
4.假肿瘤 的发病率约为2％，常见于缺乏替代治疗的重型血友病甲的患者。常见部位为大腿、骨盆和髂腰肌，也可发生在臀部、小腿、脚、前臂和手上。局部创伤出血后，囊性血肿在骨膜和肌腱筋膜下形成。如果血肿中的血液不被吸收，血液破坏和降解会导致局部渗透压升高。囊内反复出血往往在几年内逐渐增加，从而压迫周围组织的破坏和腐蚀。形成假肿瘤。假肿瘤是血友病的危险并发症。它可以分为三种类型。第一种是简单的囊肿，与肌肉筋膜相连。第二种是囊性，但由于影响附近骨和骨膜的血管供应，导致骨吸收和囊肿形成。第三种是骨膜与骨分离，因为骨膜下出血。
5.泌尿道出血 常见于重型血友病甲状腺患者。尿液颜色可以是棕红色或鲜红色，这取决于出血量。出血部位一般为肾脏本质，多为单侧，或双侧肾脏同时出血。下一个尿路也会出血。出血量通常很小。
6.手术后出血 没有进行替代治疗的血友病患者手术常导致严重的出血。出血异常不仅在手术中，尽管已进行充分止血，手术后数小时甚至数天后出现严重出血很常见。手术切口常不愈合或愈合不良。无论是大手术或小手术，必须在术前就开始替代治疗直至伤口愈合。
拔牙后出血很常见，但乳牙自然脱落很少导致过度出血。未经替代治疗的患者也可引起严重出血。6-氨基己酸纤溶抑制剂可以减少FⅧ制剂量。
肌内注射可引起注射部位巨大血肿。
缝合后各种创伤引起的伤口出血是常见的，止血通常需要替代治疗。
1.诊断标准(首届中华血液学会全国血栓与止血学术会议修订,1986)
(1)临床表现:①男性患者有或没有家族史。有家族史的人符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型很少见；②关节、肌肉、深组织出血，可自发。一般有行走时间过长、活动力过强、手术史（包括拔牙等小手术）。关节反复出血导致关节畸形，深组织反复出血导致假肿瘤（血囊肿）。
(2)实验室检查:①凝血时间(试管法)重型延长，中型正常，轻型、亚临床正常；②激活部分凝血活酶的时间(APTT)，重型明显延长，可正常新鲜吸附血浆纠正，轻度稍延长或正常，亚临床正常；③血小板计数、出血时间、血块正常收缩；④凝血酶原时间(PT)正常;⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)减少或极少；⑥血管性血友病因抗原血管性血友病因子(vWF：Ag)正常，FⅧ：C/vWF：Ag明显降低。
(3)严重程度分类(表1)。
(4)排除FⅧ抗体获得性血友病甲(获得性血友病甲)FⅧ缺乏)。
2.产前和携带者检查 在遗传咨询中对可能是携带者家庭成员的基因检查具有重要意义，但必须指出约有30％患者的突变是他们自己的新发展，而不是遗传收入。DNA该技术为产前诊断和携带状态检查提供了非常有利的手段。限制性片段长度多态性(RFLP)分析的家庭必须包括一个男性病人，其母亲是一个RFLP标志杂合。
(1)产前诊断:①FⅧ：C和vWF测定:过去主要依靠妊娠18~21周，通过胎儿镜检测胎儿血液FⅧ：C和vWF但从1978年到1983年，美国只有92例产前诊断，估计每年有300名胎儿患有血友病甲。这种产前诊断方法之所以不被广泛使用，是因为胎儿镜检查导致流产6％。可达到采血失败率13％(12/92)。②FⅧ的RFLP：提供一种产前诊断的可靠方法。目前，有2种提取胚胎DNA方法：穿刺取样3月龄胚胎；取样8~11周绒毛膜。满足要求RFLP条件是必须有先证人。先证人的母亲必须是酶切位点的杂合子。PCR技术使RFLP大大简化了分析，但，有些家庭没有DNA标志可用，只能单靠FⅧ：C和vWF的检测。
（2）携带者检查：男性患者和正常女性的儿子正常，女儿为携带者；女性携带者和正常男性的儿子50％可能是血友病患者，女儿有50％概率成为致病基因携带者；女性携带者和男性患者的儿子有50％概率是血友病患者，女儿要么是致病基因携带者，要么是血友病患者；男性患者和女性患者的儿女都是患者。幸运的是，这种概率极其罕见。虽然有报道称血友病患者和血友病携带者的女儿患有血友病，但女性血友病患者非常罕见。X女性染色体异常患者，如Turner综合征、X杂合和其他X缺乏染色体也可能伴有血友病。如果携带者正常X染色体被不成比例的抑制(不平衡)X失活)，还可表现出血友病的症状。
判断女性致病基因携带者有三种方法：①一定是携带者:血友病甲患者的女儿；生两个以上血友病患者的母亲；生一个血友病患者的母亲，家里还有一个或多个血友病甲患者。②可能是携带者:一个女人的母亲成员中有血友病甲，而她自己的儿子中有无血友病甲，或者没有儿子；血友病甲患者的姐妹和女儿(即患者的侄女)；血友病甲患者的阿姨和女儿(即患者的表妹)。③很可能是携带者:近三分之一的血友病甲患者是散发性病例，他们母亲的家庭中没有其他人患有血友病甲。然而，利用现代分子生物技术调查他们的家庭，发现确实有携带者。这可能是因为致病基因是隐藏的，也可能是因为致病基因携带者的下一代男性很少，没有表现出来。很少有人真正因为新的基因突变而患有血友病甲。
综合应用PCR直接检测方法FⅧ内含子22倒置或对FVⅢ基因内的BclⅠ含子13和22中的位点STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)上海瑞金医院上海血液学研究所王学瑞金医院上海血液学研究所王学峰等21个家庭进行了检测，其中诊断率为94.7％，如果结合基因测序检查，可以达到诊断率100％。其中应用内含子22倒位的直接诊断率为47.6％;BclⅠ位点的诊断率为27.8％;内含子13和22中STR可诊断率分别为28.6％和29.4％;DXS52可诊断率为81.3％。因此，血友病甲的携带者可以先检测和产前诊断内含子22倒位，如果结果呈阳性；如果内含子22倒位的检测结果呈阴性，则可使用FVⅢ遗传连锁分析基因内外多位点多态性结果，做出最终诊断。
