(一)病因
阿尔茨海默病的主要原因有：①中枢神经系统生化递质异常：胆碱乙酰转移酶浓度和活性降低，导致神经元突触前乙酰胆碱合成下降，特别是在海马区和颞叶皮质选择性下降，与近记忆和瞬时记忆密切相关。严重时，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等系统也受损。②遗传因素：有轻度遗传倾向，患者直系亲属的发生率是普通人的4倍。③淀粉样蛋白沉着于中枢神经系统。④金属铝在属铝的积累：可导致基于细胞和代谢紊乱的神经细胞蛋白合成受阻，但病因学的作用尚不确定。⑤还有病毒理论、免疫障碍理论和脑损伤理论。
遗传、高龄、脑供血不足、教育水平低等危险因素Down综合征、头部创伤、高脂血症等。维生素是保护因素B6、B12、叶酸等。
约<10％有阳性家族史的患者有本病的遗传缺陷，如早发病例和21染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因突变与14染色体早老基因1和1染色体早老基因2突变有关。晚期病例与19染色体中的载脂蛋白有关E(ApoE)ε4等位基因相关。大多数患者可能是多种原因的联合作用。假设有：β神经毒作用淀粉样蛋白；β淀粉样蛋白沉积引起炎细胞浸润，至少与疾病进程有关;ApoE促进β抑制神经元突起生长的淀粉样蛋白沉积。
(二)发病机制
该病的病理主要表现为脑萎缩，颞、顶、前额区最为明显，脑重可减轻20％～30％，大脑皮质神经细胞减少35％～40％，神经元突触减少和退行性变性。老年斑、神经元纤维缠结和颗粒空泡变性是该病理的三个特征。
1.雌激素对脑结构功能的影响 雌激素对脑结构功能的影响包括神经细胞、血管结构和神经递质：
（1）神经细胞：雌激素具有神经营养作用：体外培养研究表明，小剂量结合雌激素可促进神经细胞轴突和树突的生长和突触的形成。雌激素还能促进星形神经胶质细胞的发育，支持神经元的功能。Toran-Allerand CD啮齿动物基础前脑胆碱能神经元被雌激素受体和神经生长因子发现(NGF)雌激素可以直接滋养这些神经元NGF辅因子促进神经元的分化、生存和再生，保持其可塑性。
雌激素具有神经保护作用：Singh M(1995)向雌鼠雌二醇报告后，基底前脑保留的神经元较多，NGFmR-NA表达也可以恢复正常。β在淀粉样蛋白、氧化自由基和谷氨酸盐的体外培养下，雌激素可以保护海马等地区的神经元免受损伤。雌激素改善BCL-X减少蛋白质的表达β细胞凋亡是由淀粉样蛋白引起的。雌激素抑制ApoE淀粉样前身蛋白的产生促进(APP)产生可溶性α淀粉样蛋白增加，β淀粉样蛋白的产生减少；还能促进成人脑细胞损伤的修复。
（2）血管结构：雌激素可扩张血管，改善大脑血液供应；单光子发射计算机扫描(SPECT)或者正电子发射断层显像(PET)测量区域性脑血流(rCBF)据报道，绝经后妇女的研究rCBF低，尤其在潮热发作时。ERT改善rCBF约增加22％，特别是颞叶和海马区。雌激素促进一氧化氮(NO)减少合成酶的表达IL-1活动，阻断IL-6从而减少生成β淀粉样蛋白引起的炎症反应。
(3)雌激素对多种神经递质的合成有促进作用：Luine VN(1985)在卵巢大鼠注射雌二醇后，发现胆碱乙酰基转移酶(合成乙酰胆碱所必需的酶)活性增加，呈量效关系；雌激素拮抗剂可以阻止这种作用。雌激素还可以减少单胺氧化酶(MAO)脑内单胺类神经元活性增加，5-羟色胺神经元受体的作用。雌激素可抗抑郁焦虑，从而提高患者的积极性。
动物行为的研究表明，它的学习和记忆功能与雌激素有关。上述研究还表明，雌二醇去除后的记忆功能优于未使用雌激素的动物。
2.阿尔茨海默病的病理和生理变化 弥漫性大脑皮质萎缩，大量神经细胞和突触变性和消失，基础前脑、海马和新皮质区胆碱能神经元（学习和记忆功能至关重要）最严重。β淀粉样蛋白沉积，形成老年斑；细胞磷酸化异常tau蛋白质堆积，形成神经元纤维缠结。降低突触密度。合成乙酰胆碱(ACH)胆碱乙酰基转移酶活性低。谷氨酸盐、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、神经元也累及去甲肾上腺素能。
3.雌激素与AD 有报道称，老年妇女中这种疾病的发病率是老年男性的2~3倍，调整妇女平均寿命后仍高于男性。有心肌梗死史的患者AD较多，且患AD体型较瘦，易骨折。Honjo(1995)报告人血雌酮硫酸盐浓度低于年龄AD的对照。血E2<73.3pmol/L(20pg/ml)的患者血ApoE水平过高，Schonknecht P(2001)报道AD妇女脑脊液E2水平低于无AD女性，还有脑脊液β-A浓度反相关。这些现象表明雌激素缺乏可能会增加AD雌激素补充治疗(ERT)可降低发病风险。
(1)雌激素补充治疗(ERT)与AD流行病学研究发病关系：1994年后的5个回顾性病例对照研究中有4个显示ERT本病的危险性和无用性ERT者比较，优势比为0.33～0.60;但Seshadri s(2001)病例对比研究报告差异不明显。1993~2000年后三个前瞻性队列的研究表明ERT者发生AD或因AD死亡的相对危险(RR)为0.69～0.40;而且Paganini-Hill的研究还显示所用雌激素的剂量大，疗程长，或肥胖，初潮早者RR低。
(2)关于ERT治疗AD患者临床研究：1993年后6个短期、对照的小样本临床研究表明ERT对某些AD患者有效，主要是改善注意力、词语记忆和视觉记忆，但停药后仍恢复，并有子宫出血反应。2000年Mul-natd RA美国32个中心的120个轻度和中度AD结合雌激素的随机双盲对照研究结果0.625mg/d、1.25mg/d为期1年的AD患者随诊15个月，使用安慰剂AD患者在整体临床印象变化评分、情绪、认知功能（记忆、注意力、语言）、运动功能、日常生活能力等方面没有表现出延缓疾病进展或改善症状的作用。Henderson VW等等(2000)36轻中度AD随机双盲对照研究及患者16周Wang PN等50例AD患者12周CEE随机双盲对比研究结果也显示ERT无治疗AD作用。2雌激素和孕酮(醋甲孕酮，MPA)联合治疗的小样本研究表明MPA抵消雌激素的作用。
(3)ERT能否改善无AD对老年妇女认知功能研究报告改善了词语记忆、流利性和视觉记忆，Yaffe K(2000)报告仅对APOEε4阴性妇女有效，APOEε4阳性妇女无效。但四项研究表明，ERT无效。结果不一致的原因可能有很多，比如例数少，研究人员不同，测试方法或ERT方案不同，追随期短，更年期短等。
(4)ERT有无预防AD发病作用:是什么因素引起的？AD根据基础、流行病学和临床研究结果，雌激素可以调节这一过程。雌激素缺乏可能会增加基底前脑和海马区胆碱能神经元的易感性，这可能是发病因素之一。鉴于雌激素对神经细胞、脑血管结构和神经递质的有益作用，可能会预防或延迟AD疾病。如果可以证实，将具有重要意义。然而，需要进行大样本、前瞻性、随机性和干预性研究ERT对AD是否有预防作用，ERT还需要讨论安全性、适当剂量和疗程。
