法布里病有哪些表现及如何诊断？

       1.肾脏受累主要表现为高血压、血尿、蛋白尿和脂肪尿，50％患者水肿。肾小管功能不全，如浓缩稀释、酸化等，是本病的早期表现。随着病情的进展，30％肾衰竭最终发生在20~40岁的终末期，此时肾脏体积变小。例如，肾血管病变比肾小球病变更严重，并发肾梗死。肾病是法布里病发病和死亡的主要原因。心血管疾病和脑血管疾病也是这种疾病的常见表现。肾病最常见的表现是20~30岁之间隐藏的轻微蛋白尿(0.5～2.0g/24h)。30~50岁常发展为尿毒症伴高血压，部分患者早在10~20岁发展为终末期肾脏病。蛋白尿在肾脏疾病范围内并不常见。无蛋白尿的患者可以在偏振光显微镜下看到尿液中的马耳他交叉，或者在亮区显微镜下发现卵圆形脂质体，这表明脂质储存的可能性。如果在尿液中发现髓磷脂体，可以诊断为布里病。杂合子（女性）和半合子（男性）患者的尿液中神经鞘脂含量是正常人的20~80倍。患者可能有轻微的镜下血尿。因为这种疾病X半合子肾功能衰竭锁隐性传递中很常见。杂合子也可发展为终末期肾病。

       2.系统的表现

       (1)皮肤血管角质瘤:是本病特征性损伤，发病率约90％，平均发病年龄为17岁。阴囊角化血管瘤最为明显，常伴有面部毛细血管扩张。在皮肤超表层呈簇状或葡萄状的红色、紫色或红色和黑色静脉血管扩张区，有出血倾向，压力不褪色，较大的皮疹可能会过度角化。皮肤血管内皮细胞和平滑肌因鞘糖脂沉积而被削弱和扩张。出生时只能看到，以后可以扩展4mm，所谓的表面高于表面，分布在脐膝之间“坐浴区”(躯干下部、臂、股、髋、会阴)，两侧对称。角质瘤的数量和面积随着年龄的增长而增加。

       （2）独立神经系统功能障碍：神经系统表现通常是本病的最早症状，发病年龄为10岁，最初表现可发生在5岁儿童，多年前可发生在血管角质瘤之前，因此儿科医生有必要了解这一现象。

       血管角质瘤综合征神经系统损伤的表现主要是发作性痉挛性掌痛(Fabrys危象)和四肢蚁爬感。Fabrys痉挛性掌痛和四肢蚂蚁爬行感的典型表现是冷热、运动、劳动后手掌和脚底间歇性刺痛运动和劳动后辐射到四肢近端。严重的周期性发作持续数分钟至数周。周期性疼痛发作者为77％，慢性病程者为89％，终身持续者为90％。也可以表现为雷诺征和腹痛。随着年龄的增长，疼痛发作次数减少，程度减少。诱发因素包括发热、天气变暖、运动、紧张和饮酒。当疼痛严重时，往往伴有疲劳、发烧、出汗和血液沉积，并被误认为是风湿病。无神经系统体征。

       另外，还有37％患者有中枢神经系统损伤症状，发病年龄一般大于26岁，表现为中风(占24％)，人格变化，如痴呆、被动和抑制社交活动障碍(占)18％)。脑脊液检查正常，脑磁共振成像(MRI)早期检查可发现白质和灰质小病变。

       自主神经功能受损可出现少汗或无汗、缩瞳、泪液和唾液减少、阳痿和直立性低血压等症状69％，表现为餐后腹痛、腹泻、恶心呕吐、脂肪不耐受等，多数患者明显减肥。

       (3)眼病:眼体征是Fabrys这种疾病有一个特征性的变化。角膜浊度可见于所有杂合子和大多数半合子。患者可出现晶状体前后异常、白内障和视网膜血管弯曲、扩张、角膜浊度、角膜漩涡沉积物，虽然不影响视力或视力轻微下降，特别是女性患者70％～80％可以仅表现出该病的眼部体征，当眼科医师发现患者角膜变性或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys疾病，并建议患者进行基因检查，以找出患者的其他家庭成员是否也患有这种疾病。因此，眼科医生Fabrys疾病的诊断应发挥非常重要的作用。

       (4)心脏损伤:心脏损伤往往是Fabrys患者死亡的原因之一。主要表现为传导障碍、心肌病、冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞、高血压（肾缺血导致肾素分泌增加）、瓣膜和主动脉退行性病变（二尖瓣脱垂常见）。一般来说，Fabrys病人溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性只有正常人1％～17％，如果残留酶活性高，患者可能无症状或只有心脏病变。心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭可导致缺血性心脏病。

       （5）其他系统器官：除上述临床表现外，血管角质瘤综合征患者还可见性感觉神经听力丧失(78％);面部水肿，嘴唇增厚，唇褶增多畸形(56％);此外，部分患者可出现溶血性贫血、淋巴结病、肝脾肿大、骨无菌性坏死、肌病、肺功能下降、免疫功能低下、血小板聚集增强，易发生血栓形成和栓塞。

       虽然本病有许多特征性表现，但临床误诊10年以上并不少见。一般来说，Fabrys儿童晚期或青少年早期，男性发病，女性为携带者或轻症患者，B型和AB血型患者发病较早病情严重。平均存活年龄为50岁，女性基因携带者存活年龄较长，约70岁。死因主要是肾衰竭或心脑血管并发症。

   由于法布里病人神经酰胺三己糖苷的正常分解和代谢α-半乳糖苷酶A缺乏功能或活力下降，糖鞘脂代谢紊乱，导致脂质分解代谢过程中神经鞘脂，主要是脑胺三糖苷(ceramidetrihexoside，CTH)广泛沉积在血管内皮和平滑肌细胞、中枢神经系统神经元、周围神经系统神经节、皮肤、眼睛、胃肠道、心脏、肾脏等各种组织中。因此，临床症状是多系统损伤，有时主要是某一系统症状。通常根据临床表现、特征体征和阳性家族史、活检组织和皮肤培养成纤维细胞α-明确诊断半乳糖苷酶活性低并不难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶A对于缺陷，可以通过测定白细胞中酶的浓度来诊断。半合子患者几乎没有酶活性。如果酶活性达到正常人6％～20％，则可无临床症状。在杂合子，该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶A活性不是识别携带者的敏感方法，辨别携带者最好是测定尿中酰基鞘氨醇双半乳糖化物和三羟化物浓度。测定培养的羊膜细胞α-半乳糖苷酶A水平可进行产前诊断。

       只有很少的贮积疾病有与法布里病一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管上皮细胞空泡形成无特异性，但包涵体超微结构特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者，如包涵体分布广泛且受累细胞中包涵体数目众多，尤其是在肾小球的上皮细胞中，应考虑本病诊断。尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，对诊断有重要价值。