发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(前已证实发病原因HCM它是一种常染色体显性遗传病。先证同胞50％受累。大约50％ HCM它是由7个编码收缩蛋白基因突变引起的，其中肌球蛋白重链基因突变占30％～40％。虽然由相同的基因突变引起的HCM亲属之间往往有不同的临床表现，但有几项研究表明，HCM表型主要由遗传缺陷决定，如特定的形态变化和猝死的发生。
（2）根据病因，发病机制可分为原发性和继发性两类。然而，近年来，由于代谢、遗传和分子水平研究的重大进展，两者之间的界限已经模糊。
1.原发性肥厚型心肌病HCM根据流行病学调查结果，散发者占2/3，有家族史者占1/3。家族性发病患者中，50％的HCM病因不明确，50％在家里发现基因突变。常染色体显性遗传是最常见的遗传方式，约占76％。
(1)遗传因素:HCM具有遗传异质性都具有遗传异质性HCM(表1)。Jarcho第一次应用基因连锁分析技术HCM14号染色体发现q1长臂上的心脏β-肌凝蛋白重链(β-MHC)基因错义突变；之后Thierfelder相继发现染色体1q3，11P13-q13及15q2上与HCM相关基因突变。目前已发现20％～30％的家族性HCM病人的致病基因突变位于心脏β-MHC基因。Fananapazir发现β-MHC绝大多数基因错义突变MHC所有头部和杆状交界处β-MHC翻译中发生了基因密码突变ATP酶密码、肌动蛋白附着部位和肌球蛋白附着部位DNA目前只发现一个片段；β-MHC为β-MHC蛋白质末端缺种氨基酸。对一些突变家族的分析表明，β-MHC基因突变可以表现为独立起源β-MHC散发型存在基因突变。α-MHC家族性基因突变引起的基因突变HCM较少见，约占3％。目前发现HCM的α-MHC有两种基因错义突变。心肌钙蛋白T(CTn-T)基因错义突变导致家族性HCM，占15％，有7种突变和HCM与发病有关。HCM儿童心肌肥厚程度、肥厚分布、发病年龄、临床类型、心源性猝死发生率的差异与基因突变有关(表2)。β-MHC基因突变是目前研究的热点，Anan将β-MHC错义突变分为3组：良性突变，外显子15，16，23上的保守性突变，估计寿命接近正常;恶性突变，外显子13，14，19上的突变，估计寿命明显缩短，早期病死率高，原因是基因突变阻抑了肌球蛋白的结构变化，或者是改变了肌球蛋白与肌动蛋白及其他分子间的相互作用;中性突变，多位于次要区域或在二级结构中产生中度变化，其表型介于良、恶性之间，可中度影响估计寿命。另外，研究发现HCM患者中HLA-DRW4，A9，B5和B4抗原检出率高，阻力大HCM患者中有HLA-DRW4者占73％。HCM与HLA-B27、DR3、DR4相关性。张之炯在中国发现了家族性。HCM致病基因或易感基因及HLA-DQA1与DQB1距离很近，认为HCM除了基因突变，可能还有一个致病位置HLA-DQA1与DQB1易感基因之间。
(2)原癌基因表达异常:原癌基因(proto-oncogene)激活与心肌肥厚的发生和发育密切相关。HCM患者心肌细胞内fos，myc和H-ras癌基因不同程度上升，去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ与促进原癌基因表达增强有关，甲状腺素在心肌肥厚过程中起着重要作用。α受体激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系统激活原癌基因。原癌基因参与心肌肥厚的形成，可能是肥厚型心肌病的启动因素之一。
(3)儿茶酚胺异常:Grover-McKay研究表明，儿茶酚胺受体可能存在于心脏，服用临界高血压剂量的去甲肾上腺素会导致HCM;刺激肾上腺素神经可增加左室流出道的压力梯度，降低左室舒张的顺应性β受体阻滞剂可逆转上述反应；胎儿在发育过程中间隔不成比例增厚，心肌纤维排列紊乱不能正常消退，可能是由于去甲肾上腺素与心肌受体之间的缺陷，表明儿茶酚胺分泌增加和（或）身体对儿茶酚胺过度敏感，和形态变化，导致HCM。
(4)钙调节异常:HCM维拉帕米可以预防和治疗仓鼠心肌细胞中钙的增加。实验性钙过载会损害心室舒张功能。钙拮抗剂可以改善HCM临床症状与临床症状有关HCM共存(47％～72％)。上述事实提示钙调节异常可能参与了HCM但有待进一步证实。
(5)多因素作用:散发性病例可能是多因素作用的结果，具体机制不明。2.继发性肥厚型心肌病HCM常见的婴儿原因有：
（1）婴儿母亲患有妊娠期糖尿病和胰岛细胞增殖症：妊娠期糖尿病使孕妇高血糖，导致胎儿高血糖，从而刺激胎儿胰腺β细胞增生、肥大和胰岛素分泌增加；胰岛素的增加会增加胎儿对胰岛素敏感的组织和器官，如脂肪、肌肉、肝脏和心脏50％，并导致心肌肥厚。孕妇患有胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)孕妇高胰岛素血症可直接引起，胎儿高胰岛素血症也可引起心肌肥厚。
(2)代谢缺陷:如肉碱缺乏、糖原储存、戈谢等。GM1和GM2神经节苷脂沉积病。代谢缺陷病是由于各种代谢酶的缺陷导致心肌、肝脏等部位糖原、脂质等物质的沉积，导致心肌肥厚。如糖原储存病Ⅲ型(Pompe疾病)是由于缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶)在肌肉和心脏中积聚糖原，导致心肌肥厚。
(3)Noonan综合征：儿童HCM中约1/3伴有这种综合征25％有HCM，组织和家族性很难HCM区分。
（4）内分泌紊乱：垂体前叶生长激素分泌过多，可导致全身组织增生、肥大和物质代谢紊乱，使几乎所有肢体肥大患者心脏肥大，少数形成HCM。生长激素分泌过多导致生长激素分泌过多HCM，与生长激素促进蛋白质合成，使心肌细胞DNA合成增加与促进心肌肥大有关，全身器官的增加和新陈代谢的增加也加重了心脏负荷。动物实验表明，神经生长因子可引起心肌纤维排列紊乱和心肌肥厚；人类血管紧张素-Ⅰ受体(ATI-R)的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]研究表明，血管紧张素受体的输入可能是心肌肥厚的独立决定因素，钙的内部环境也会导致心肌肥厚，提示内分泌紊乱和HCM的发病有一定关系。内分泌紊乱引起的HCM与原发性HCM不同，其心室肌同轴性增厚，而非室间隔不对称性肥厚或乳头肌、心尖部局限性肥厚，同时有心腔扩大，而无左室流出道狭窄。
3.病理
(1)一般变化:心脏外观扩大，心肌肥大，可见纤维化病变散落，乳头肌肥大，心室游离壁和室间隔肥大。大部分是不对称肥厚(95％)，少数对称性心肌肥厚(5％)。乳头肌经常移位，导致二尖瓣前叶关闭不完全；二尖瓣增厚，前叶钙化，二尖瓣脱垂严重(3％)。10％～15％左右心室心室流出道梗阻。冠状动脉正常或小，但心壁内的小动脉壁可增厚或堵塞。
（2）组织变化：心肌纤维肥大，排列紊乱，核增大，形态明显异常。核周围有光环，线粒体增生变性，心内膜非特异性增厚，房间束分叉和左束支起始段拉长变平，细胞变细，脂肪渗透。
4.病理生理 HCM左室流出道梗阻、微血管性心肌缺血、舒张性心力衰竭等主要病理生理特征导致心输出量下降。
(1)左室流出道梗阻:HCM患者肥厚的室间隔突入左室流出道，同时加上流体力学上的“射流效应(venturi effect)，加快左室流出道血流速度，二尖瓣前叶在心室收缩期前移动，导致左室流出道狭窄，左室腔与左室流出道之间出现压力阶差HCM最具特色的变化。压力阶差是由于左室高动力收缩在收缩早期快速将大部分血液注入主动脉后继续等容收缩引起的。心脏负荷状态或心肌收缩力的变化会改变压力阶差。强心药、扩血管药、异丙肾上腺素等药物Valsalva当移动时，压力阶差会增加。左室流出道梗阻导致左室收缩压、室壁张力和心肌需氧量增加，导致心肌异常肥大。肥大心肌是形成心律失常、心肌缺血、影响心肌顺应性和左室充盈的病理基础。
(2)左室收缩功能和舒张功能障碍:HCM儿童心肌细胞间结缔组织增多，心脏僵硬度增加，心肌顺应性明显降低，心室舒张功能障碍。心肌肥厚越明显，分布越广泛，心脏舒张功能受损越严重。心室舒张功能障碍与局部心肌排列障碍引起的心肌不同步、心肌细胞内钙调节异常、心肌松弛减慢、电机活动异常、心室舒张压升高、心室舒张期充盈阻力增加有关。HCM患儿心腔变小，导致心室前负荷储备能力下降，此可能是左室舒张功能障碍导致劳力性呼吸困难、疲劳和运动耐力下降的重要机制。心室舒张功能障碍常表现为左房排空减慢及左室早期舒张减慢和对左房收缩的依赖性增加，患儿常有左房压升高和肺淤血等症状。少数(10％)HCM患儿可出现左室收缩功能异常，此与室壁变薄、明显的心肌纤维化和心腔扩大有关，常导致难治性心衰，预后差。
(3)微血管性心肌缺血:HCM儿童心肌缺血与以下因素有关：
①支配心肌纤维化区域的心肌壁小动脉中层和内膜增厚，小动脉狭窄或阻塞。
②冠状动脉毛细血管密度降低，冠脉储备功能受损，心内膜下心肌缺血的易感性升高。
③运动和心动过速时，左室舒张压升高，舒张功能损伤加重，可显著降低心内膜下心肌冠脉灌注。
④左室等容收缩期不同步收缩导致心肌耗氧量增加。
⑤心肌纤维索带(肌桥)压迫冠状动脉或小冠状动脉。HCM患者心脏舒张功能障碍，心跳下降，可引起心肌缺血和心绞痛或心肌梗死。心肌缺血和心绞痛是HCM重要特征。
