本病的鉴别诊断（见非霍奇金淋巴瘤）通常需要与传染性单核细胞增多症、结节病、非霍奇金淋巴瘤等淋巴结核和病毒感染进行鉴别。并应注意与转移性癌症的鉴别。颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌等，纵隔肿块除肺癌、胸腺瘤外，腋窝淋巴结肿大应与乳腺癌鉴别。
上述疾病的鉴别主要依靠病理组织学检查，病理组织学诊断是霍奇金淋巴瘤诊断的主要依据，至关重要。病理诊断通常是典型的RS细胞，需要结合淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞等反应性细胞成分的背景，以及参考CD15、CD30病理诊断等免疫标志。临床医生应综合诊断患者的临床表现和病理检查结果，包括霍奇金淋巴瘤的病理类型和临床分期付款。
