成人T细胞白血病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       ATL与人类发生T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染与患者血清有关HTLV-Ⅰ检查阳性。日本高发区。Kyushi这里的居民在岛的南部10％～15％ HTLV-Ⅰ抗体阳性，其他地方的发病率很低。如何把日本高发区和其他地区的发病联系起来还不清楚。

       研究表明宿主易感性和(或)共同的环境条件HTLV-Ⅰ感染与家庭成员有关HTLV-Ⅰ抗体阳性率是正常人群的3~4倍。抗体阳性和临床正常血清可分离HTLV-Ⅰ病毒。

       (二)发病机制

       HTLV-Ⅰ感染需要很长时间才能潜伏，最终导致少数人患病ATL这本身说明ATL疾病的复杂性尚未最终澄清。ATL许多数据表明，发病机制，ATL可能与以下机制有关。

       1.调节蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端有一个长端重复序列(LTRs)，LTRs由病毒组成的调节部分包括启动子序列U3、R和U5(独特3′端、重复、5′组成端)序列。Tax主要功能是通过5′-LTR反式激活序列HTLV-Ⅰ转录功能调节病毒复制，通过至少两种不同的宿主转录因子激活病毒和细胞基因，分别涉及CAMP反应成分蛋白，激活转录因子(ATF)及转录因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL发病时可能有以下作用：①激活IL-2启动子及IL-2Rα亚单位，刺激T细胞自主分泌生长，甚至启动T细胞永生化的形成，最终ATL包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun与甲状旁腺激素相关的蛋白质(PTHrP)。ATL细胞释放这些细胞因子会导致一系列病理表现：IL-2和IL-2Ra可导致T细胞的活化和增殖，自律成长；PTHrP可刺激破骨细胞，使患者表现为高钙血症；c-fos可能参与基因T细胞增殖。②Tax加速细胞增殖周期的中期G1进展并促进其进入S期，表达Tax细胞增殖周期缩短。细胞生长动力学加速HⅡⅣ一Ⅰ可能与相关疾病的发生有关；③Tax介导的NF-κB活性变化。可能对肿瘤有一定的作用。

       2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可激活转化因子β1，(TGFβ1)表达水平提高，抑制人细胞和体液免疫。HTLV-Ⅰ感染细胞后，新的病毒编码可以出现HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原决定簇，导致免疫功能障碍，身体防御能力下降，为肿瘤的发生和发展创造条件。

       3.尽管癌基因激活和抗癌基因失活 HTLV-Ⅰ不编码癌基因，但顺式激活机制仍然存在。Tax可激活c-fos基因表明高效反式活化蛋白Tax可能与启动恶性转化有关。

       另一个继发性事件是p53的突变。p53是核磷酸蛋白，具有抑癌基因之作用。p53许多恶性疾病都发现了突变引起的活性丧失。ATL也不例外。很多急性ATL患者均检出p53突变，慢性ATL这种突变现象很少发生在患者身上。有资料显示，p53突变与ATL疾病有一定的相关性。Portis研究后认为，p53基因功能障碍不会引起肿瘤，但可能会促进晚期肿瘤的恶性增殖。

       许多花瓣或多形核淋巴细胞（花细胞）可以在外周血液中看到。这种淋巴细胞的大小不同，细胞核呈多形性变化、扭曲、畸形或分叶状，核凹陷较深，呈两叶或多叶，或棒球、手套、折叠花瓣状，也称为花细胞。氧化酶阴性、酸性磷酸酶和细胞化学染色β葡萄糖醛酸酶呈阳性。花细胞是成熟的T淋巴细胞。

       皮肤损伤多由大量异常淋巴细胞浸润引起。2/3皮肤病变患者有局灶性表皮浸润和局灶性表皮浸润Pautrie小脓肿。此外，淋巴结、肝、脾、肺、胃肠道也可出现大量异常淋巴细胞浸润，表现为相关器官肿大和功能障碍。

       ATL大量异常淋巴细胞浸润和血浆中血管内皮生长因子(VEGF)水平增加有关。数据显示，ATL细胞系表达VEGF mRNA，并分泌到细胞外环境中。ATL细胞系也表达VEGF受体Flt-1(fms样酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白，而VEGF仅能与Flt-1表达细胞有效结合，致使ATL细胞趋化活性增强，导致细胞趋化活性增强ATL细胞浸润组织和器官。