范科尼综合征是由其他疾病引起的一系列疾病症状,对患者有害,需要重视。以下是对症状病因的分析,希望对大家有所帮助。

       本征可由多种遗传性或获得性疾病引起。老年儿童多继发于免疫性疾病、毒品或药物中毒和各种肾病

       本征的共同机制可能有两种:一种是肾小管膜的完整性变化导致泄漏,不能有效吸收各种溶质;另一种是肾小管细胞的代谢变化,不能产生足够的能量来维持物质的转移。有时两者不能完全分开,因为维持细胞之间的完整性和小管上皮需要细胞中的能量。

       1.原发性(原因不明或无全身性疾病) 包括遗传性常染色体的显性(AD)、常染色体隐性(AR)、X连锁隐性(XLR)、散发性、特殊型(即刷状缘缺失型)。Fanconi 综合征分为婴儿型、成人型和刷状缘缺失型。

       2.继发性(症状性) 还包括继发性遗传疾病和继发性获得性疾病。前者包括:胱氨酸储积病、酪氨酸血症Ⅰ型、糖原储积病Ⅰ型、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、细胞色素C 氧化酶缺乏,Wilson 病、Lowe 综合征、遗传性成骨不全Alport 先天性肾病综合征,维生素D 依赖性佝偻病等。后者包括:肾病综合征、肾移植、急慢性间质性肾炎、多发性骨髓瘤肾病、舍格伦综合征、肾淀粉样变性、重金属中毒、药物(过期四环素、氨基糖抗生素)6-肾损伤、低钾肾病、甲状旁腺功能亢进、肿瘤相关性肾病等。由硫基嘌呤、顺铂等引起。

       大多数儿童与遗传有关,而成人则继发于免疫、金属中毒或肾脏疾病。

       (二)发病机制

       1.发病机制 本病发病机制尚不完全清楚,可能如下:

       (1)内流缺陷:管腔内向组织内流减少,见于刷状缘缺失型。

       (2)肾小管腔内细胞泄漏增加:如马来酸中毒型。

       (3)回流减少:基底侧细胞膜回流减少,导致细胞内物质堆积;影响回收,如Fanconi-Bickel综合征。

       (4)灌注量增加:从血液到细胞注射量增加,通过特定细胞紧密维持的反流管腔增加,如细胞色素氧化酶短型。肾小管膜的输送在病理组织学检查中没有独特的表现。试验表明,细胞内活性的转移功能不满是由于磷酸盐耗尽,导致细胞内腺嘌呤核苷酸降解,从而导致消耗。病理心理学的变化见图。

       2.随着分子生物学的研究进展,病理和病理生理 已经认识到FA病理生理过程复杂,DNA损伤识别或修复缺陷FA发生的关键,由于DNA异常启动了相关的病理机制。

       (1)DNA交联修复缺陷:FA细胞对链内和链间交联的双功能交联剂(如DEB、MMC、氮芥、环磷酰胺、顺铂等)敏感。DEB和MMC诱导链内交联修复DNA链切开,双链DNA同时,没有可用的模板来修复损坏,需要通过非同源端连接(NHEJ)修复。在FA非同源重组修复的细胞保真性降低,导致细胞缺陷。相反,姐妹染色单体交换的同源重组是FA除此之外,没有缺陷NHEJ异常,DNA损伤的识别也受损,使FA复制后细胞阻滞G2期检查点。

       (2)FA一种理论认为,细胞对氧的超敏:FA这些氧自由基是由以下诱变剂产生的,如高氧张力、γ-生产活性氢氧根的射线、诱裂剂和药物。FA细胞红细胞过氧化物歧化酶(SOD)白细胞水平降低,白细胞水平降低SOD浓度正常。还有红细胞 SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶水平正常,谷胱甘肽转移酶水平上升。FA,成纤维细胞SOD水平正常,Mn-SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶的浓度增加,因此有人提出氧化剂的作用可能限于造血系统。SOD或添加过氧化氢酶FA其他研究人员发现 SOD、过氧化氢酶或半胱氨酸可减少MMC诱导断裂。在高氧张力下培养淋巴细胞会导致一些FA随意断裂的细胞数量增加,正常细胞和添加MMC后的所有FA均未增加细胞。Clarke等研究了FA细胞凋亡,显示在5%当氧浓度暴露时MMC与正常细胞相同,当20%氧浓度是对的MMC超敏,暗示对FA细胞的毒性作用是MMC氧反应产物(ROS)而不是DNA交联形成。FA氧敏感性涉及控制ROS除线粒体外,细胞内还产生过度产生的复杂系统或抗氧诱导损伤的能力ROS很大程度上是由于细胞色素P450研究表明,酶系统FANCC蛋白与NADPH细胞色素P450还原酶、 FANCG蛋白质和细胞色素P4502E1(CYP2E1)这两种酶相互作用R0S。用于改善生长和减少低氧张力和抗氧化剂FA任意或 细胞MMC染色体断裂。

       (3)细胞周期调节异常:FA细胞生长缓慢,G2延长期限。对类人猿病毒40(SV40)或者腺病毒12的转化是敏感和表达的SV40T抗原。治疗任何或诱变剂后,FA姐妹染色单体互换细胞一般不增加。体外交联FA细胞是低突变的,与正常细胞一样,主要的突变是缺失而不是点突变。FA细胞在细胞周期调节中存在缺陷,G2/M交联剂或高氧浓度的暴露进一步增加了期转换延迟。G2/M检查点与基因组丝分裂前的基因组监测和损伤修复有关,FA细胞有同源重组增加和非同源终末连接缺陷,FA细胞无法有效修复DNA因此,损伤停滞不前G2期。G2细胞周期性蛋白家族中的一种SPHAR过度表达和咖啡因矫正激活了周期依赖性激酶cdc2废弃一个G2的检查点。

       许多研究表明,细胞凋亡和端粒维持:FA在一项研究中,细胞凋亡调节异常FA加入淋巴细胞系MMC治疗导致凋亡增加,但其他研究表明FA细胞自发凋亡增加,γ射线照射时凋亡减少,添加MMC后凋亡没有变化。凋亡的增加可能与FA细胞修复损伤的能力也可能与凋亡途径有关,FA蛋白质与其它蛋白质相互作用的缺陷有关。FA端粒缩短加速可以在细胞中检测到,但在其他类型中AA和MDS它也存在。这可能是由于造血干细胞的分裂次数超过正常细胞。最近的研究表明,除了端粒复制的缩短外,还有FA细胞的端粒序列也有较高的断裂,表明端粒保持缺陷。

       (5)造血缺陷:FA祖细胞水平证明了造血缺陷。AA和不伴有AA的FA病人,从骨髓CFU-GM,CFU-E,BFU-E和血BFU-E来源克隆减少。体外细胞培养的大部分数据和FA患者能通过BMT治愈,提示FA再生障碍是多能干细胞的缺陷。造血组织是由放射性和细胞毒性治疗引起的DNA其他损伤最敏感的组织之一。DNA修复着色性干皮病或共济失调等障碍性疾病-毛细血管扩张,恶性肿瘤的风险增加,但没有FA骨髓衰竭的发病率也很高。FA蛋白在造血干细胞的维持中起了特别关键的作用,并且牵涉到FA不同功能的组合。骨髓衰竭造血干细胞的最初衰退可能是由于端粒维持缺陷和高凋亡率。然后,在基因不稳定的基础上,由于细胞因子信号环境的变化,选择压力促进突变克隆的产生MDS和AML。体内及体外培养均观察到 FA患者细胞因子异常,血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平增加,而干扰素-γ没有增加。FA淋巴细胞或成纤维细胞产生的白介素 -6(IL-6)减少,加入IL-6可以修正MMC细胞毒性。患者淋巴细胞产生过多TNF-α,加入IL-6减少TNF-α过度产生,TNF-α 抗体降低了正确性MMC的敏感性。SCF正常或减少,GM-CSF和G-CSF不规则的产生可以减少或增加。

       以上是范科尼综合征的病因分析,对大家了解疾病起着非常重要的作用。希望大家通过以上认识,对疾病有新的认识,认识到疾病的危害,在日常生活中注意疾病。

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