纵隔感染最常见的致病菌是葡萄球菌，如白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，其他是革兰阴性肠杆菌，如肠气杆菌、碱杆菌和变形杆菌、荚膜杆菌和绿脓杆菌。近年来，由于广谱抗生素的传统使用，金黄色葡萄球菌很少见，脓细菌的培养往往是阴性的。霉菌，如白色念珠菌，经常在慢性感染中发现。
食管、气管、支气管因不同原因破裂，可引起化脓性纵隔感染。
（1）急性上纵隔感染主要是由颈部或胸部食道损伤引起的；如食管镜检查，造成医源性器械损伤，食管异物通过侵蚀食管壁。过去，硬金属管镜检查更容易产生这种穿孔。
（2）食管手术后胸部食管胃吻合口瘘也是急性纵隔感染的常见原因，但这种炎症主要迅速扩散到胸部，涵盖了急性纵隔感染的问题。由严重呕吐引起的自发性食管破裂主要是致死性纵隔感染。
（3）通过气管前间隙、咽周间隙和椎前间隙向下扩散，可引起上纵隔感染。由于颈部表面较浅，抗生素易于控制，从颈部蜂窝织炎和急性淋巴结炎到急性上纵隔感染也是纵隔感染的原因。胸部化脓性病变，如脓性胸部和相邻纵隔的肺化脓性病变，偶尔也可直接传播到纵隔。由急性化脓性心包炎和腹膜后部感染引起的纵隔感染非常罕见。在心脏手术中，特别是中间切口病例，术后需要气管切口的患者中，由于胸骨上窝分离，气管切口与胸骨后间隙相连，部分气管内分泌物流入纵隔，导致纵隔感染。临床上经常有报道。
