珠蛋白生成障碍性贫血是由什么原因引起的？

       (一)病因

       1.α珠蛋白生成障碍性能超群贫血 父母双方正常继承2α珠蛋白基因(αα/αα)，合成足够的α珠蛋白链。如果父母继承一个或多个缺陷α导致基因α临床表现的严重程度取决于异常α基因的数量。如果基因异常(α-/αα)患者无血液学异常表现：若2例α基因异常(α-/α-或-/αα)，红细胞是小细胞的低色素变化，没有明显的溶血和贫血；如果α基因异常(-/α-)，有代偿性溶血性贫血，如血红蛋白H病;若4个α基因异常，没有α珠蛋白链的产生导致胎儿水肿综合征(Hb Barts)。

       2.β珠蛋白生成障碍性贫血 父母双方继承正常β珠蛋白基因合成正常量β珠蛋白链。如果父母继承异常β基因会导致这种疾病。父母一方继承异常。β从另一方继承正常基因β基因，病人是杂合子，即β 大约半量的珠蛋白产生障碍性贫血β链合成，病情减轻。如果父母双方继承异常。β基因，病人是纯合子，即β0珠蛋白产生障碍性贫血，无或少β链生成，病情严重。

       (二)发病机制

       1.α珠蛋白生成障碍性贫血 导致本病基因异常多为基因缺失，α遗传缺失的数量和α珠蛋白链缺乏程度与临床表现严重平行。然而，少数患者没有α基因缺失，而是由于α基因突变或几个碱基缺失影响RNA加工、mRNA翻译或合成α珠蛋白链不稳定，最终导致珠蛋白链不稳定α缺乏珠蛋白链α缺少珠蛋白链时，没有足够的珠蛋白链α珠蛋白链与β链配对形成HbA，剩余的β链形成HbH(β4)，而β亲氧过高，不宜运输氧气，且不稳定，沉淀，形成包涵体，引起溶血。α链条完全缺乏及时，胎儿期没有HbF(α2γ2)形成，仅有Hb Barts(γ4)，而γ4亲氧能力极高，不能向组织释放足够的氧气，导致胎儿因缺氧而死亡。

       胎儿水肿综合征：胎儿父母正常α基因和α0父母双方都是基因杂合子(--/αα)，胎儿不幸继承了父母双方的遗产α0基因，即4个α缺乏基因，没有α产生链条。正常胎儿HbF(α2γ2)缺如，而γ链条自行聚合形成Hb Barts(γ4)。Hb Barts氧亲和力高，向组织释放氧气少，导致胎儿窒息死亡。大多数患有这种疾病的胎儿在怀孕30~40周时流产。或者在早产后几个小时死亡。

       血红蛋白H病：患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血(--/αα)，另一方是α 珠蛋白生成障碍性贫血(αα/-α)，患者自父母双方继承异常α基因(-/-α)导致血红蛋白H这种患者只能产生少量的疾病。α珠蛋白链，α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)。由于α链不足，无α链配对的β链条自行聚合成β4四聚体，即HbH。HbH不仅氧亲和力高，氧向组织释放少，而且不稳定，容易沉淀在红细胞中HbH红细胞在脾脏中受损。

       2.β珠蛋白产生障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂，已知有50多种β基因突变可导致本病。这些基因突变大致可分为五类：①导致基因片段缺失β链合成缺如；②转录突变，单碱基的点突变发生在β在基因转录调控区减少β导致基因转录β链合成不足；③加工突变，即点突变的影响mRNA加工形成的区域导致加工β链合成缺陷或不足；④终止密码突变，点突变发生在翻译终止密码上，形成异常mRNA，导致β链合成缺如；⑤移码突变、一个或多个碱基缺失或插入(非三个或三个倍数)β框架移位是由基因碱基排列引起的β因为β链条的缺失或缺失未能与β链配对的α链条不稳定，沉淀会在红细胞中形成α链包涵体，导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多。HbF增加的机制可能是肯定的HbF红细胞(称F细胞)寿命长，HbA2一是增加机制HbA相对减少，二是β相邻的基因突变δ由于基因表达的增加。