小儿脆性X染色体是由什么原因引起的？

       (一)病因

       本病征X染色体长臂末端脆性位点的发生可能是DNA合成代谢过程中的脱氧胸苷-磷酸不足有关，而脆性位点为富有DNA脱氧胸苷-磷酸减少时，脱氧胸苷三磷酸减少，使该段在有丝分裂时不能紧密折叠，甚至出现裂缝或断裂，表现出脆性。

       过去脆性X染色体的研究主要集中在细胞遗传学的水平上。随着分子生物学研究的不断深入和疾病中一些特殊遗传规律的发现，脆性部位的分类X染色体色体的特殊遗传方法及其生产机制取得了许多重要进展，形成了一些新的概念和理论，使人们能够从新的水平和角度理解这种疾病。

       脆性部分分类：①遗传脆性部位(h-fra)，又称罕见脆性部位；②结构型脆性部位(c-fra),又称普通脆性部位。

       脆性X染色体的遗传特征：过去认为其典型遗传方式呈X近年来，连锁隐性遗传发现其遗传方式非常复杂，具有与一般遗传疾病完全不同的特殊遗传规律： ①是通过无异常表型的男性携带者又称外显不能(NP)他们产生的脆性X女儿无异常表现；②在fra(X)智力低下的男性患者患者约占20％，分离率0.4;③表格极其脆弱X在女性生的儿子中，分离率为0.5;④女性脆性表型异常X母亲而不是父亲；⑤约35％女性携带者智力低下；⑥NP男性脆性X母亲的一般表型都很正常，NP男性子女表现异常脆性X患者风险较低；⑦几乎所有的脆性X综合征儿童的母亲携带脆性X;⑧同胞的外显程度不同。

       几个关于生产机制的假设:①可移动因子插入假说；②多聚嘌呤/多聚嘧啶顺序扩增假说；③富含嘧啶DNA顺序重组和扩增假说；④不稳定性前突变假说；⑤假设常染色体阻抑基因效应。

       Jacobs认为男女生殖细胞质的基因可以有相同的突变频率，都是向下传递的。X染色体患者可能会通过两个阶段的基因工程突变向下传递给父母，但父母的表格正常，外周血往往无法检测到fra(X)。当他或她体内的生殖细胞再次突变并传递给子女时，就会产生fra(X)阳性患者或女性携带者。Sutherland曾指出，脆性X染色体患者是否有异常基因产物或缺乏某些产物？目前还没有依据。总之，脆性位点的真实机制还有待深入研究。

       (二)发病机制

       脆性X染色体病人Xq27.3区带有脆性位点(FRAXA)它是细胞遗传学的典型特征。1993年脆性X染色体编码基因cDNA克隆，发现(CGG)n结构中n复制数正常6～52扩增至≥230时，是脆性X染色体患者的分子基础异常扩大(CGG)n结构位于FMR-I基因翻译区外显子1。至今已知FMRI基因错义突变和缺失突变携带者也表现出来FMRI与基因动态突变相同的临床症状显示脆性X染色体临床症候的患者具有高度的遗传异质性，进而使这些患者及其家庭成员的基因诊断进一步复杂化。

       1.细胞遗传学 X染色体长臂27.3叶酸敏感部位和脆性部位X染色体与特殊处理后的脆性断裂有关，因此称为脆性部分。具有脆性部位的染色体称为脆性染色体。到目前为止，已经发现了26个染色体的脆性部位，其中只有X染色体X27-X28区域脆性部位(FRAXA)与遗传性疾病有关，其他与疾病无关的脆性部位称为普通脆性部位。

       X脆性部位的机制尚不完全清楚，目前认为与DNA与合成代谢过程有关。发现叶酸缺乏或剂量大5-氟尿嘧啶(5-FU)在这种情况下，胸腺核苷的合成部分可能会受到抑制，染色体结构可能会在某些特定部位开裂或断裂。

       2.FMR-Ⅰ 脆性基因的结构、转录和翻译X染色体的基因被称为脆性X智能落后1基因(fragile X mental retardation-Ⅰ，FMR-Ⅰ)，定位于Xq27.3区带在基因组中跨越38kb，由17个外显子和16个内含子组成。FMR-Ⅰ基因的mRNA为4.4kb，编码一个分子量约为69～70kDa，脆性智能落后蛋白由596个氨基酸组成(FMRP)，这是一种RNA结合蛋白质，在体内各种组织中表达。

       FMR-Ⅰ基因外显子较小(51～196bp)，但内含子较大，平均大小为2.2kb，内含子1约为9.9kb。基因中有多种累积FMR-Ⅰ基因3’端外显子10、12、14、15、17的各种转录拼接形式，其中外显子12、14通常导致整个外显子丢失。但只有10、15和17个外显子丢失5’这是因为这三个外显子的部分序列5’一端序列上有一个拼接保守信号。如果拼接发生在转录后的这个位置，这三个外显子就会发生5’端部分序列丢失。

       3.FMR-Ⅰ基因动态突变 FMR-Ⅰ基因的5’端有一个CGG在正常个体中，三核苷酸重复区域CGG在6～52次，平均30次，在中国人群中(CGG)28最多见。在FXS患者中，CGG拷贝数一般>200次，多达1000次以上。X染色体的根本原因是FMR-Ⅰ由基因突变引起。动态突变是指FMR-Ⅰ基因在传递过程中CGG复制数不稳定，会扩大，这是95％以上的FXS分子遗传的分子遗传学基础。动态突变有三种类型:

       (1)FMR-Ⅰ基因前突变(premutation)：FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构中n复制数扩大到53～230当时，虽然携带者的表格正常，但在代中容易进一步扩大，使后代CGG重复数大幅增加，表型异常。FMR-Ⅰ这种基因突变称为前突变，男性或女性FMR-Ⅰ前突变基因携带者的智力水平与正常人没有什么不同。

       据统计，男性或女性携带前突变FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构中，n拷贝数没有区别，但随着女性携带的前突变FMR-Ⅰ基因(EGG)n结构中n拷贝数的逐渐增加，在代际过程中扩大到前突变的概率也逐渐增加。38％前突变型FMR-Ⅰ当基因通过父亲传递给女儿时(CGG)结构中n拷贝数减少了，但这种现象仅见于2％母源性突变FMR-Ⅰ当基因传递给女儿时，提示前突变FMR-Ⅰ在母女传递基因的过程中(CGG)n结构中n拷贝数有扩大的倾向，但父女传递时有减少的趋势。

       (2)FMR-Ⅰ基因全突变(full mutation)：FMR-Ⅰ基因从前突变状态(CGG)53～230次扩增至>230次时，100％男性携带者是典型的脆性X综合征，53％女性携带者表现出不同程度的智力低下，此时称为全突变。全突变直接关系到智力低下临床表现的出现。研究发现，当CGG当结构重复超过230次时，FMR-Ⅰ基因5’端的CpG岛开始非正常地甲基化，这种甲基化延伸至启动子区，致使转录不能启动，mRNA基因编码的蛋白质产物不能转录，导致临床症状。

       值得指出的是，极少数男性突变FMR-Ⅰ基因携带者缺乏应有的基因携带者FRAXA分子遗传学的基础有待进一步研究。就智力低下的临床表现而言，几乎100％男性FMR-Ⅰ全突变基因携带者智力低下，其中约89％(245/274)中度智力低下，但只有21％(36/170)女性FMR-Ⅰ全突变携带者中度智力低下，高达59％(100/170)女性FMR-Ⅰ全突变携带者智力不低。

       (3)FMR-Ⅰ基因反应突变：前突变或全突变FMR-Ⅰ基因的CGG在传代过程中，其复制数量会在一定范围内减少，称为FMR-Ⅰ基因反应突变(reverse mutation)。根据突变前后FMR-Ⅰ回复突变可分为三种类型：全突变→前突变形；全突变形→全突变或前突变嵌合型;嵌合型或前突变型→正常FMR-Ⅰ基因。这些现象可以发生在父源性传递过程中，也可以发生在母源性传递过程中。FMR-Ⅰ基因动态突变规律的困难导致家庭遗传咨询和产前基因诊断的进一步复杂化。

       4.性别因素对FMR-Ⅰ目前认为基因动态突变的影响 FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构扩展是一个多方式、多步骤、多步骤、脆性的过程X染色体的遗传模式往往有一个特殊的规律，即正常的男性携带者可以将脆性部分传递给女儿，后者通常没有智力低下或其他临床症状，但她可以将受影响的染色体传递给后代，使第三代出现在家庭中FXS病人。此时，第三代男孩智力明显较低，而女孩往往没有明显的智力异常，即母亲传递给孩子造成的伤害大于父亲传递，男孩比女孩更累。这种现象被称为Sheman现象。此外，还发现男性全突变形FMR-Ⅰ基因携带者精子标本中只有前突变FMR-Ⅰ因此，现在想想FMR-Ⅰ基因全突变并不影响男性全突变携带者的生殖细胞，但缺乏足够的证据表明女性卵细胞没有发生FMR-Ⅰ基因全突变。

       另外，女人FMR-Ⅰ在基因动态突变携带者的传代过程中(CGG)n结构的扩展和大小仍然根据后代的性别而变化，即当它们传播到男性后代时，有进一步扩展的趋势，但当它们传播到女性后代时，扩展程度较小，仍然可见(CGG)n结构缩小的现象可能是女性携带的另一种现象FMR-Ⅰ基因正常的X染色体抑制了女性胚胎早期的全突变FMR-Ⅰ基因(CGG)n进一步扩大结构。总之，全突变型FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构变化趋势(是扩展还是减少)和适度变化的大小仍然受到亲子性别的双重影响。因此，在FMR-Ⅰ必须考虑基因动态突变家庭的遗传咨询FMR-Ⅰ这种基因突变特征。

       5.FMR-Ⅰ非动态突变 基因FMR-Ⅰ除动态突变外，少数患者还会发生碱基置换和缺失等非动态突变。目前，已发现1种错误突变和8种缺失突变。这些突变引起的临床症状与动态突变相同，但缺乏FRAXA脆性位点的特点。目前的报道没有显示这种突变有热点。