小儿肝豆状核变性是怎么引起的

       一、病因

       肝豆核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常，致病基因位于第13号染色体长臂远端。

       二、发病机制

       一、发病机制

      缺陷基因位于染色体13q14。3，基因产物为P型铜转运ATP酶，基本的生化病变是铜排泄障碍，导致铜沉积在体内各种组织中。正常人每天从饮食中摄入的铜大约是1～5mg，其中约40％血浆被肠道吸收，迅速运输到肝脏，在肝脏中合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin），然后进入血液循环，正常时血浆铜约95％铜蓝蛋白以铜蓝蛋白的形式存在，少量铜和白蛋白松散结合。铜蓝蛋白是一种α-球蛋白是肝铜转运的主要载体，是合成各种铜酶的铜供应商，细胞色素C氧化酶，过氧化物歧化酶，多巴胺β羟化酶含有铜，正常儿童血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L（20～40mg/dl），2小于一个月的婴儿略低，体内的铜主要通过胆汁从粪便中排出，尿液中的铜很少。当肝豆核变性时，铜代谢异常主要表现为：

       (1)胆汁排铜明显减少，间接计算患者胆汁排铜量仅为普通人20％～40％；

       (2)铜与铜蓝蛋白的结合率下降。由于血液中铜蓝蛋白的减少是该病的主要表现之一，肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷，进一步研究证明，HLD血清铜蓝蛋白前体血清铜蓝蛋白-脱辅铜蓝蛋白（未结合铜）不低，只减少全铜蓝蛋白与铜元素的结合，因此，铜与铜蓝蛋白的结合力下降，而不是肝脏合成铜蓝蛋白的能力下降，可能是本病的基本缺陷之一，由于胆汁铜排出障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐积聚在肝脏中，铜从血液循环转移到体内各种组织，逐渐沉积在大脑、肾脏、角膜中，也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中，过量的铜对组织有毒作用，破坏细胞线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤，此外，铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。

       （3）本病的发病和病程与铜在体内的积累过程有关，可分为以下阶段：第一阶段为无症状期，铜在肝脏积累，直至达到中毒水平，铜主要分布在肝细胞中，与金属硫蛋白有关（metalthionein，MT）当蛋白质结合时，第二阶段是肝损伤期。铜在肝脏中积累超过中毒水平。部分铜释放到血液循环中，沉积在肝外组织器官中。细胞变性、坏死、纤维化和肝硬化与慢性肝炎的过程相似；少数患者进展迅速，可能发生急性甚至急性重型肝炎等病理变化，并伴有急性血管溶血。第三阶段是肝外症状期。铜在肝外组织器官的积累达到或超过中毒水平，并出现相应的症状。

       病理变化

       (1)肝脏:肝硬化，亚急性黄肝萎缩，电镜下肝细胞内线粒体异常。

       (2)脑:病变主要在基底节，尤其是壳核、皮质、丘脑、红核、黑质、脑桥。