血色病是怎么引起的

       一、病因

   

       自1865年Trousseau首先，在报告了一种血色病后，我过去认为这种疾病是由饮酒过多或饮食等外部原因引起的。以后的测试HLA经统计处理证明，该病发生在第6号染色体上HLAⅠ类复合物密切相关。HLA-A3-B14，HLA-A3-B7.其频率明显高于正常人，1989年发现HLA-A2及A第二个常见等位基因也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B经家庭调查，15异常基因HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。

   

       在同一个家庭中和HLA的h等位基因及血色病HLA-H位点抗原相互传递，形成纯合子或杂合子。任何异常h的单倍型（Hh）为杂合子；无异常单倍型，有两种正常单倍型（HH）这是正常的。根据孟德尔常染色体隐性遗传模式进行遗传。

   

       近年来，由于人类所有的染色体图形都得到了澄清。许多学者使用小卫星使用第6号染色体短臂DNA标志测序，Southern印记、家庭分析等，发现血色病基因及D6S105很近（Jazwinska等，1993）。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm（CentiMorgan，与血色病高度相关的c摩根)。1996年Feder这种疾病是通过基因测序和晶体蛋白分析证实的HPE最常见的基因突变是第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A（或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸）；另一常见的突变是第187个核苷C→G第63部分氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G；H63D（H代表组氨酸，D代表天冬氨酸)，第三HFE基因突变是193T（S65C）丝氨酸的第65部分S→胱氨酸C等等，还有一些其他的HFE特殊类型的突变基因报告。

   

       这个世界已经证明了C282Y是本病的主要基因突变类型，先证者纯合子约占80％％～90ÿ(英国900左右)％，北美为83％），在非C282Y21基因突变％～43％为H63DC282Y/H63D复合，占7％。Mura711例等待检测的先证人C282Y占86。8％，H63D占75ÿ也有报道S65C占7。8ÿ后者多为轻度患者。

   

       二、发病机制

   

       HHC发病机制尚不明确，研究较多HFE相关HHC。HFE相关HHC的病理生理机制包括：HHC血浆铁离子增多，铁离子造成组织损伤。

   

       1.目前已发现遗传因素HHC有四种致病基因，研究更多HFE基因；美国83％的经典HHC病例与HFE半胱氨酸蛋白282位→酪氨酸替换（C282Y）相关（G→A）。这种突变可以在北欧血统中找到％～100％的HHC但在地中海人(如意大利南部)中只发现了60名患者％.病人。63位有第二次突变，组氨酸→天冬氨酸（H63D），但除非是杂合，否则似乎不会造成过多的铁负荷H63D和杂合C282Y个体(复合复合)。罕见的突变是65位的突变，半胱氨酸→丝氨酸（S65C）；与H63D或者C282Y杂合子形成罕见且有争议。HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致；TfR2-相关HHC由TfR2所致。

   

       2.铁含量增加体内铁分为功能状态铁和储存铁:功能状态铁包括血红蛋白铁(超过体内铁的2/3)和肌红蛋白铁(10％～15％的铁）、转铁蛋白（3～4mg）、酶和辅助因子；铁的储存包括铁蛋白和铁血黄素。铁的代谢平衡主要通过十二指肠对铁的吸收来调节。通常每天食物中含有铁10～15mg，小肠粘膜铁的吸收和损失保持平衡；在平衡状态下，每天吸收和损失1～2mg；HHC肠粘膜的铁吸收量为3～6mg/天以上，身体不能使用或排除过多的铁，超过身体的需要；正常人体内的铁量为3～5g；HHC体内铁总量一般超过15～40g，最高可达50g以上，HHC多吸收铁lg/年，聚集20年需要30多年～40g铁。随着年龄的增长，铁沉积增加，血浆铁浓度增加，然后肝铁浓度增加，组织损伤，最终造成器官损伤。

   

       目前尚不清楚致病基因导致铁负荷过大的机制（见表1）。铁沉积过多导致组织损伤的机制如下：

   

       （1）铁原子可破坏细胞溶酶体膜的稳定性，使其中的水解酶进入胞浆而导致细胞破坏（满载铁的溶酶体破裂）。

   

       （2）细胞中过量的铁原子会自动氧化，形成过量的脂溶性铁氧化合物，增加高活性氧自由基和脂质的过氧化，后两种物质会破坏线粒体、颗粒体和细胞膜、蛋白质、DNA等，造成细胞损伤和死亡。

   

       (3)铁原子能直接刺激组织细胞间胶原纤维的合成，导致器官纤维化，激活星形细胞刺激胶原合成。

   

       HHC该疾病是否也受月经、妊娠、献血、消化道出血、酒精等的影响。更重要的是，饮食习惯和饮酒。长期饮食、饮酒和肉类丰富的人，HC发病率明显高于低铁饮食和素食者。

   

       3.铁沉积导致组织损伤HHC其特点是铁（铁蛋白、含铁血黄索）沉积在许多器官的实质性细胞中，特别是在肝脏、心脏和内分泌腺中；胰腺、胃肠道、脾脏、肺、关节和血管壁都有不同程度的铁沉着。

   

       肝脏：通常是第一个受影响的器官，最重要的病理变化是肝纤维化和肝硬化。肝脏是铁沉积最常见的器官；铁通常分布在门静脉周围的肝细胞中，很少分布在枯燥的否氏细胞中；当患者的肝脏含铁量增加时，铁呈泛小叶分布。早期可肿胀，外观呈棕红色，门静脉周围肝细胞、小胆管上皮细胞、枯燥的否氏细胞和汇管区可见大量铁和色素沉着，部分肝细胞坏死，肝窦闭塞；在疾病后期，随着铁负荷的增加，虽然没有明显的坏死性炎症反应，但也会从纤维化发展到肝硬化（大结节、大结节混合）。

   

       胰腺的外观颜色可以与肝脏相似。胰岛和胰腺泡细胞含有大量的铁黄素沉着，细胞萎缩，部分胰管阻塞，减少数量，纤维组织增生，使胰腺质地变硬。

   

       肌纤维细胞常见明显的铁血黄素沉着，冠状动脉血管壁也可含铁血黄素沉积。心肌纤维量减少，变性，可发生炉灶性坏死。心脏明显肥大，冠状动脉硬化并不少见。

   

       皮肤中的铁血黄素和黑色素主要沉积在真皮、基底细胞和汗腺中。表皮毛囊和皮脂腺有不同程度的萎缩和损伤，皮下脂肪减少，脱发和不再生。

   

       轻度内分泌腺：皮肤表皮变薄，基底细胞黑色素增加：关节滑膜衬里细胞周围可见铁沉积。

   

       通过胃肠道外输血或铁制剂给予铁，主要导致网状内皮细胞铁负荷过重。这种方法造成的组织损伤似乎比实质性细胞中的铁沉积要轻。