发布于 2024-03-08 来源:复禾疾病百科
一、病因
自1865年Trousseau首先,在报告了一种血色病后,我过去认为这种疾病是由饮酒过多或饮食等外部原因引起的。以后的测试HLA经统计处理证明,该病发生在第6号染色体上HLAⅠ类复合物密切相关。HLA-A3-B14,HLA-A3-B7.其频率明显高于正常人,1989年发现HLA-A2及A第二个常见等位基因也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B经家庭调查,15异常基因HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。
在同一个家庭中和HLA的h等位基因及血色病HLA-H位点抗原相互传递,形成纯合子或杂合子。任何异常h的单倍型(Hh)为杂合子;无异常单倍型,有两种正常单倍型(HH)这是正常的。根据孟德尔常染色体隐性遗传模式进行遗传。
近年来,由于人类所有的染色体图形都得到了澄清。许多学者使用小卫星使用第6号染色体短臂DNA标志测序,Southern印记、家庭分析等,发现血色病基因及D6S105很近(Jazwinska等,1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(CentiMorgan,与血色病高度相关的c摩根)。1996年Feder这种疾病是通过基因测序和晶体蛋白分析证实的HPE最常见的基因突变是第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y,C代表胱氨酸,Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63部分氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸,D代表天冬氨酸),第三HFE基因突变是193T(S65C)丝氨酸的第65部分S→胱氨酸C等等,还有一些其他的HFE特殊类型的突变基因报告。
这个世界已经证明了C282Y是本病的主要基因突变类型,先证者纯合子约占80%%~90ÿ(英国900左右)%,北美为83%),在非C282Y21基因突变%~43%为H63DC282Y/H63D复合,占7%。Mura711例等待检测的先证人C282Y占86。8%,H63D占75ÿ也有报道S65C占7。8ÿ后者多为轻度患者。
二、发病机制
HHC发病机制尚不明确,研究较多HFE相关HHC。HFE相关HHC的病理生理机制包括:HHC血浆铁离子增多,铁离子造成组织损伤。
1.目前已发现遗传因素HHC有四种致病基因,研究更多HFE基因;美国83%的经典HHC病例与HFE半胱氨酸蛋白282位→酪氨酸替换(C282Y)相关(G→A)。这种突变可以在北欧血统中找到%~100%的HHC但在地中海人(如意大利南部)中只发现了60名患者%.病人。63位有第二次突变,组氨酸→天冬氨酸(H63D),但除非是杂合,否则似乎不会造成过多的铁负荷H63D和杂合C282Y个体(复合复合)。罕见的突变是65位的突变,半胱氨酸→丝氨酸(S65C);与H63D或者C282Y杂合子形成罕见且有争议。HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相关HHC由TfR2所致。
2.铁含量增加体内铁分为功能状态铁和储存铁:功能状态铁包括血红蛋白铁(超过体内铁的2/3)和肌红蛋白铁(10%~15%的铁)、转铁蛋白(3~4mg)、酶和辅助因子;铁的储存包括铁蛋白和铁血黄素。铁的代谢平衡主要通过十二指肠对铁的吸收来调节。通常每天食物中含有铁10~15mg,小肠粘膜铁的吸收和损失保持平衡;在平衡状态下,每天吸收和损失1~2mg;HHC肠粘膜的铁吸收量为3~6mg/天以上,身体不能使用或排除过多的铁,超过身体的需要;正常人体内的铁量为3~5g;HHC体内铁总量一般超过15~40g,最高可达50g以上,HHC多吸收铁lg/年,聚集20年需要30多年~40g铁。随着年龄的增长,铁沉积增加,血浆铁浓度增加,然后肝铁浓度增加,组织损伤,最终造成器官损伤。
目前尚不清楚致病基因导致铁负荷过大的机制(见表1)。铁沉积过多导致组织损伤的机制如下:
(1)铁原子可破坏细胞溶酶体膜的稳定性,使其中的水解酶进入胞浆而导致细胞破坏(满载铁的溶酶体破裂)。
(2)细胞中过量的铁原子会自动氧化,形成过量的脂溶性铁氧化合物,增加高活性氧自由基和脂质的过氧化,后两种物质会破坏线粒体、颗粒体和细胞膜、蛋白质、DNA等,造成细胞损伤和死亡。
(3)铁原子能直接刺激组织细胞间胶原纤维的合成,导致器官纤维化,激活星形细胞刺激胶原合成。
HHC该疾病是否也受月经、妊娠、献血、消化道出血、酒精等的影响。更重要的是,饮食习惯和饮酒。长期饮食、饮酒和肉类丰富的人,HC发病率明显高于低铁饮食和素食者。
3.铁沉积导致组织损伤HHC其特点是铁(铁蛋白、含铁血黄索)沉积在许多器官的实质性细胞中,特别是在肝脏、心脏和内分泌腺中;胰腺、胃肠道、脾脏、肺、关节和血管壁都有不同程度的铁沉着。
肝脏:通常是第一个受影响的器官,最重要的病理变化是肝纤维化和肝硬化。肝脏是铁沉积最常见的器官;铁通常分布在门静脉周围的肝细胞中,很少分布在枯燥的否氏细胞中;当患者的肝脏含铁量增加时,铁呈泛小叶分布。早期可肿胀,外观呈棕红色,门静脉周围肝细胞、小胆管上皮细胞、枯燥的否氏细胞和汇管区可见大量铁和色素沉着,部分肝细胞坏死,肝窦闭塞;在疾病后期,随着铁负荷的增加,虽然没有明显的坏死性炎症反应,但也会从纤维化发展到肝硬化(大结节、大结节混合)。
胰腺的外观颜色可以与肝脏相似。胰岛和胰腺泡细胞含有大量的铁黄素沉着,细胞萎缩,部分胰管阻塞,减少数量,纤维组织增生,使胰腺质地变硬。
肌纤维细胞常见明显的铁血黄素沉着,冠状动脉血管壁也可含铁血黄素沉积。心肌纤维量减少,变性,可发生炉灶性坏死。心脏明显肥大,冠状动脉硬化并不少见。
皮肤中的铁血黄素和黑色素主要沉积在真皮、基底细胞和汗腺中。表皮毛囊和皮脂腺有不同程度的萎缩和损伤,皮下脂肪减少,脱发和不再生。
轻度内分泌腺:皮肤表皮变薄,基底细胞黑色素增加:关节滑膜衬里细胞周围可见铁沉积。
通过胃肠道外输血或铁制剂给予铁,主要导致网状内皮细胞铁负荷过重。这种方法造成的组织损伤似乎比实质性细胞中的铁沉积要轻。