先天性心脏病的病因尚不清楚，可能包括遗传因素、环境因素、药物、疾病因素等。
遗传因素：以21三体综合征为例，该病约为50％患者伴有先天性心脏病。单纯的房间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、法乐氏四联症多为多基因遗传规律。兄弟姐妹同时生病，父母同时生病，性质相似。
环境因素：指孕妇在怀孕前和怀孕期间所处的环境，包括化学和物理因素。化学因素主要是孕妇长期接触有害化学品，包括苯、二氧化硫等有害气体，以及汞、镉等重金属。物理因素主要是放射性物质，如妊娠早期的放射性物质X过度照射，如射线、同位素等，容易引起胎儿心血管畸形。
药物因素：孕妇在妊娠早期接触致畸药物，如锂、苯妥英钠或类固醇，可导致胎儿发病率增加。还有报道称，阿斯匹林、四环素、避孕药、拟交感神经药物和苯异丙胺药物、饮酒和大麻吸食会导致疾病。
疾病因素：孕妇患糖尿病，未经治疗和控制，可导致胎儿先天性心室间隔缺损的风险显著增加。在怀孕的头三个月，如果妇女感染了病毒，如感冒，感染了风疹病毒，胎儿很容易发生这种疾病。
由于上述原因是导致儿童先天性心脏病的高危因素，母亲在怀孕期间应尽量避免。
