小儿狼疮肾炎是由什么原因引起的？

       (1)发病原因 SLE病因尚未澄清，大多数学者认为是具有一定遗传特征的个体。在各种触发因素（如感染、物理和化学环境因素）的作用下，免疫紊乱造成自身免疫损害，LN免疫复合物性肾炎特征明显。

1.发现遗传因素 遗传流行病学数据SLE有家庭聚集倾向，同卵双生子SLE发病率达到25％～70％，明显高于异卵双生子(2％～9％)。近亲发病率也很高，国外报道12％SLE儿童近亲患有类似疾病，其他自身免疫性疾病的发病率也高于人群的总发病率。然而，大量的遗传病学研究和分析证实SLE多基因遗传位于第六对染色体中的多个基因位点与发病有关，特别是遗传补体基因缺陷(C1r，C1s，C2及C4早期补体成分缺陷)。人类白细胞抗原(HLA)基因(HLA-B8、BWl5、DR2、DR3)、T细胞表面抗原受体(TCR)经典免疫反应基因的多态性，如基因、免疫球蛋白基因和患者SLE有关。其中，日本人和中国人。HLA-DR2位点频率增加，西欧血统白人HLA-DR2和(或)DR3位点频率增加，中国南方汉人SLE发病与DRBl*0301及DQBl*0608有关，美国黑人与DRB1*1503，DQAl*0102和DQBJ*0602但其他人的研究没有发现。HLA-Ⅱ类基因与SLE疾病是如此相关。进一步的研究发现，一些HLA-Ⅱ多态性和类基因位点SLE患者产生自身抗体有关，尤其是不同HLA-DQ等位基因共有的多态序列可能会导致自身抗体的产生。例如，它含有高水平dsDNA抗体病人中，96％具有HLA-A-DQBl*0201(与HL，A-DR3和DR7连锁)，DQBl*0602(与DR2和DRw6连锁)或DQBl*0302(与HLA-DR4单体连锁)等位基因。其他人发现抗心磷脂抗体呈阳性SLE患者与HLA-DQBl*0301(DQW7)、*0302(DQW8)、*0303(DQW9)、*0602(DQW6)等位基因密切相关。因此，推测SLE病基因位于MHC区域，与HI，A-Ⅰ类、Ⅱ类基因是连锁不平衡的。在正常情况下，补体成分在固定和有效去除免疫复合物中起着关键作用，当这些成分由于遗传缺陷而缺乏时，它们会导致免疫复合物沉积在肾脏据显示，补体缺陷是SLE补体缺陷者肾病变不严重，临床表现不典型，涉及男孩较多，因此不代表多数SLE发病特征，同时表明致病特征SLE遗传基因必须具有多种复杂的特征。

2.紫外线被认为是环境和感染因素 (1)SLE原因之一。实验发现紫外线(主要是紫外线)290～320nm)可诱导皮肤角质细胞产生白细胞介质-1(IL-l)、IL-3、IL-6肿瘤坏死因子(TNF);紫外线还能减弱巨噬细胞对抗原的清除和抑制T细胞活化；约1/3SLE患者对光过敏或紫外线照射后发病。数据显示，紫外线可以使细胞内部发生。DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，增强其抗原性，诱导抗生素DNA抗体SLE患者光过敏，如磺胺药、四环素；有些药物可诱发普鲁卡因胺、肼苯达嗪等自身抗体；一些香料、染料、染发水、烟花烘焙食品、真菌也可诱发SLE。有些人认为，抗原变性也是药物或化学物质与细胞核蛋白结合后免疫损伤的重要原因。（3）感染：感染SLE还有更多的研究。近年来，数据发现人类免疫缺陷病毒(HIV)可发生感染者SLE;感染单纯性疱疹病毒导致血清Sm抗原浓度增加；SLE多种病毒抗体多种病毒抗体滴度增加(如风疹)EB特别是病毒、流感、麻疹等。C型RNA病毒。

3.内分泌因素 SLE大多数患者是女性，男性和女性的雌激素水平都在增加，雄激素水平也在下降。推测高水平的雌激素可以直接工作B细胞被激活，导致自身抗体分泌的激活B细胞大量扩张。雌激素可以加重病情，雄激素可以减轻病情。

4.自身组织抗原变异 紫外线辐射、药物、化学物质、病原体感染等因素可能会破坏自身组织，暴露组织隐藏抗原或改变正常组织抗原结构，刺激身体自身免疫损伤。

         (二)发病机制

1.目前发病机制 相关SLE发病机制没有一致的结论，大多数学者认为发病环节可能是多样化的。更一致的结论是，在某些触发因素的作用下，具有一定遗传趋势的个体有针对自身组织的异常免疫反应。最终免疫损伤的机制是T细胞功能障碍，B细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后免疫复合物疾病，LN免疫复合物疫复合物炎症特征。T细胞功能障碍：SLE儿童细胞免疫功能低下，T亚群之间的细胞失衡，T细胞绝对数减少主要是因为T抑制细胞绝对数减少，且其程度与疾病活动性有关。T细胞对B细胞调节功能异常，致病性B细胞克隆活性增强，抗体水平提高。T细胞功能障碍可能来自细胞信号传输异常，如细胞粘附分子异常，导致细胞相互识别、粘附、信号传输障碍等。SLE在发病机制中起着重要作用。B细胞多克隆活化：动物实验研究提示B细胞多克隆活化诱发过多的致病性抗性DNA抗体，大量数据证明SLE活动期间患者也有类似之处B细胞多克隆活化证据，并表明病情严重，病情进展。(3)免疫复合物致病:研究表明，DNA-抗DNA除此之外，抗体是一对主要的抗原抗体复合物(免疫复合物)，会对肾脏造成损害Sm抗原、SSA肾小球基底膜抗原(GBM)抗原、肾小管基底膜(TBM)抗原与相应抗体结合形成的免疫复合物可能与肾组织损伤有关。不同抗体的免疫复合物与不同类型的肾损伤有关；如抗RNP(核糖核蛋白)及Sm当抗体呈阳性时，肾损伤较少。然而，其他研究发现了抗体SSA、RNP及Sm抗体阳性时，多为膜性肾病；弥漫性狼疮肾炎抗体阳性率低或滴度低；高亲和力DNA抗体阳性和低补体血症多为弥漫性增殖性肾炎。T、B免疫复合物是一个重要的致病原因，其主要机制是： ①循环免疫复合物:抗体和各种抗原在循环中形成免疫复合物后，通过循环沉积在肾脏中，通过经典方式激活补体，吸引中性粒细胞，释放炎症介质，造成肾损伤。②原位免疫复合物：实验发现ssDNA对肾小球基底膜有亲和力，经循环ssDNA先植入肾小球，再吸引循环中的抗性ssDNA抗体结合，在原位形成免疫复合物，激活补体，诱发炎症，常为膜性狼疮性肾炎。③抗GBM、抗TBM抗体：这些抗体与肾组织直接相连(GBM、TBM)如果发现免疫荧光是由反应引起的肾损伤GBM呈线样IgG沉积表明狼疮肾炎是由抗肾组织抗体介导引起的。④免疫复合物清除障碍：正常人可以通过多种方式清除不断产生的免疫复合物，其中补体最重要，SLE患者因C3缺乏或红细胞膜C3b免疫复合清除机制减弱是免疫复合物沉积和致病的重要原因。

2.病理变化 狼疮肾炎病变不仅可以影响肾小球，还可以影响肾小管、肾血管和间质。其病变程度、范围和类型因人而异，仍缺乏完美的病理分类形式。儿童狼疮肾炎主要用于儿童狼疮WHO分类法和国际儿童肾脏病研究合作组(ISKDC)分类法Pirani积分法作为补充Pirani与病理分型相比，积分法更能反映肾病变的严重性和活动性，也能反映狼疮肾炎的治疗效果。WHO病理分类：括弧是国际儿童肾病研究合作组(ISKDC)分类法。①WHOⅠ型(ISKDC1a，1b)：这种类型很少见，是正常肾小球或轻微病变，很少有儿童在免疫荧光或电镜下可见肾小球有一点沉积物。②WHOⅡ型(ISKDC2a，2b)：系膜增殖性肾小球肾炎，病变局限于系膜区，表现为系膜细胞和基质增多程度不同，系膜区免疫沉积阳性，只有轻度节段性系膜增生2a型、系膜和系膜细胞增生2b类型。这种类型多为轻度血尿或蛋白尿，肾功能不全很少发生。③WHOⅢ型(ISKDC3a，3b和4a)：局灶性增殖性肾小球肾炎，部分肾小球有急性或慢性病变，如节段性细胞增生、细胞坏死、内皮细胞增生、纤维素样坏死、白细胞浸润、透明血栓形成、系膜区和毛细血管壁IgG、IgA、Clq、C3、C4、白细胞介素等沉积物。大约一半的肾小球是正常的。临床表现为蛋白尿、血尿、高血压、轻度肾功能不全，也可为肾病综合征。ISKDCAa指50％上述肾小球受累。④WHOⅣ型(ISKDC5a，5b)：弥漫性增生性肾炎和狼疮肾炎的一半以上是这种类型，病变广泛且严重。几乎所有肾小球都受到影响，表现为活性毛细血管增殖性变化、中性粒细胞渗出和纤维素样坏死；毛细血管壁明显增厚，管壁内透明血栓形成；坏死节段常见细胞性新月体；严重病例为弥漫性坏死和新月体性肾炎，部分病例为不同程度的肾小球硬化。免疫荧光表明，所有肾小球、肾小管、包氏囊和球外毛细血管基底膜都含有各种免疫球蛋白，具有明显的补体沉积，特别是内皮下沉积“满堂亮”现象。内皮下不规则沉积物使光镜下毛细血管环僵硬，毛细血管基底膜增厚“白金耳”现象(wire loops)。小管间质病变严重，单核细胞浸润明显，坏死性血管炎。临床上，这类儿童多为重症、血尿、蛋白尿、高血压、肾病综合征、肾功能不全。如果不积极治疗，很容易进展为终末期肾衰竭。⑤WHOⅤ型(ISKDC6)：膜性肾病，病变类似于特发性膜性肾病，表现为毛细血管环的弥漫性增厚，后期基底膜增厚表现为钉状突出，但不同之处在于系膜和内皮细胞增生以及系膜基质扩张。这种类型可以进一步分为Ⅴa类型：与原发性膜性肾病非常相似，细胞增生、浸润不明显；Ⅴb类型：弥漫性系膜病变；Ⅴc类型：伴局灶节段细胞增生、浸润和硬化；Ⅴd类型：伴弥漫性增生性病变或新月体形成。a、b亚型较c、d亚型预后好，说明附加病变影响预后。⑥WHOⅥ类型：肾小球硬化类型，类似于其他肾小球疾病的晚期硬化，常伴有上述肾小球病变，如局灶段或弥漫性增殖性病变。有些人表现为简单的肾小球硬化。狼疮肾炎可发生病理类型转化，如果局灶增殖转化为弥漫性增殖，膜性肾炎转化为局灶节段增殖或弥漫性增殖，系膜增殖可转化为局灶节段增殖。(2)肾小管及间质病变:狼疮肾炎中约50％～70％肾小管间质病变常见于弥漫性增殖型、局灶型、膜型肾炎和系膜增生型。病变以小管萎缩、小管基底膜增厚、电子致密物沉积在小管基底膜和间质中重者为小管坏死。（3）肾小血管病变：常见类型如下： ①高血压引起的血管疾病很常见。②内皮细胞肿胀、破坏、血管内血栓形成、小叶间动脉和进出球小动脉IgG、C3沉积在血管壁上，无炎症反应。③坏死性小血管炎，抗中性粒细胞抗体(ANCA)阳性。④肾血栓微血管疾病(renal thrombotic microangiopathy)，肾小动脉和间质毛细血管血栓形成发生在无坏死的基础上，进而发展为肾小球硬化。（4）判断活动性和慢性病变：肾活检后，可采用半定量积分子法评价病变，指导治疗。①公认的活动性指标：有活动性病变者主张积极给予皮质激素，治疗免疫抑制剂A.肾小球节段性坏死。B.肾小球细胞明显增生。C.基底膜铁丝圈样改变。D.电子致密物沉积、核碎片和苏木素小体在内皮下及系膜区。E.细胞新月体。F.肾小血管病变。G.单核细胞浸润广泛的间质水肿。②慢性病变的证据：如肾小球硬化、纤维新月体、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小囊粘连、肾小血管硬化等。成年患者认为，这些慢性指标对预后有价值Ⅳ型病变有用，五年存活率明显降低，重复肾活体组织检查具有更大的动态观察意义。Pirani积分法： ①活性病变： A.毛细血管内增殖:(1 )<25％的肾小球受累;(2 )25％～50％的肾小球受累;(3 )>50％肾小球受累。B.白细胞渗出:(1 )轻度；(2 )中度；(3 )重度。C.(1)<25％的肾小球受累;(2 )25％～50％的肾小球受累;(3 )>50％肾小球受累。D.细胞性新月体:(1 )<25％的肾小球受累;(2 )25％～50％的肾小球受累;(3 )>50％肾小球受累。E.白金耳及透明血栓：(1 )少量；(2 )中等；(3 )重度。②瘢痕性病变： A.肾小球硬化:(1 )<25％的肾小球受累;(2 )25％～50％的肾小球受累;(3 )>50％肾小球受累。B.纤维新月体:(1 )25％～50％肾小球受累；(2 )25％～50％肾小球受累； (3 )>50％肾小球受累。C.肾小管萎缩：

(1 )轻度；

(2 )中度；

(3 )重度。

D.间质纤维化：

(1 )轻度；

(2 )中度；

(3 )重度。