霍奇金病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       1.EBV HL是少数流行病学倾向于感染的恶性肿瘤之一。早期认为HL发病可能与EBV感染是由于一些研究证明有单核细胞增多病史的患者HL复发风险增加，以及HL病人EBV抗原滴度增加。尽管长期以来一直怀疑流行病学和血清学数据，但直到1987年Weiss等应用Southern blot方法证实霍奇金淋巴瘤存在EBV基因组，证明EBV与较多经典HL相关。目前，原位杂交技术的应用非常敏感，18％～50％霍奇金淋巴瘤为EBV(+)。另外，直接抗应用EBV探针检测显示，霍奇金淋巴瘤的一些组织样本很明显EBV附加体DNA，提示EBV肿瘤细胞克隆扩张前发生感染。EBV(+)恶性细胞表达病毒潜在膜蛋白(LMP1)，这种蛋白质可以预防B细胞凋亡(通过诱导)Bcl-2这一证据可以进一步证明这种效果)EBV对霍奇金淋巴瘤的发病有积极作用。转基因动物模型实验证明，潜在潜在膜蛋白具有致癌作用。LMP1许多细胞基因，包括包括CD23、CD39、CD40和MHCⅡ分子和细胞粘附分子LFA-1、LFA-3和ICAM-1。EBV基因组的检测与混合细胞霍奇金淋巴瘤有关。研究发现，混合细胞型EB阳性病毒病例的比例(58％)比结节硬化型(18％，P<0.001)显著增加EB病毒感染的病因理论RS分离出细胞EB病毒基因组进一步得到证实。最近有报道称，CD99下调是霍奇金-RS细胞产生的基本要求。EBV潜在膜蛋白(LMP-1)可导致高表达CD99下调，前者在EBV霍奇金相关性霍奇金淋巴瘤-RS细胞表达得很高。EBV LMP-1蛋白在CD99霍奇金在转录调整和下调中起着重要作用-RS细胞的发生EB病毒不能解释所有的病例，尤其是在发达国家——结节硬化型。大部分HL与EBV没关系，尤其是年轻人，只有20％是EBV HRS+。Deleclue等待一例复发的分析HL病例，原发肿瘤为EBV HRS+，但复发标本是EBV HRS-，据推测，病毒在疾病进展过程中丢失，但没有正式证据表明原发性肿瘤与复发性肿瘤克隆是一致的。此外，患者只有5岁，因此不能代表典型的年轻人。HL病例是EBV因此，血清学是阴性的EBV并非所有病例的病因。

       2. 它感染因素 在非EBV相关性病例中较为可能的病因是其他感染因素。疱疹病毒在自然界中分布广泛，可能与HL与发病有关。最近，研究表明，人类疱疹病毒-6(human herpesvinus-6，HHV-6)宿主淋巴细胞将基因组整合到宿主淋巴细胞DNA中。而且HL病人HHV-6与老年人相比，抗体滴度在年轻人中更高EBV HRS-病例中比EBV HRS+病例高。HHV-8虽然是人类疱疹病毒家族中最新发现的病毒，但EBV和HHV-8基本上没有同源序列，但有些功能特征相同，EBV这些基因可以提高许多细胞基因HHV-8基因组具有同源性。但目前还没有证据表明。HHV-8与HL发病有关。

       多瘤病毒JC它一直被认为与急性淋巴母细胞白血病的发病有关，与年轻人有关HL流行病学有许多共同特征。有人曾经HL中检测SV40或亲淋巴乳多空病毒，无阳性结果。PCR技术46例HL中检测JC和BK，未发现病毒基因组。其他研究也不支持腺病毒5和12，人类T淋巴瘤病毒细胞Ⅰ、Ⅱ或反转录制病毒5。

       (二)发病机制

       1.基因异常 绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆细胞遗传学异常，这与不同的病例不同，克隆内异常也是异质性的，表明染色体不稳定。许多病例显示14q异常，类似B细胞淋巴瘤，但很少发生t(14；18)异常。两个研究小组应用荧光原位杂交技术(伴或无荧光免疫分类)发现霍奇金淋巴瘤的所有病例RS细胞显示克隆值异常。霍奇金淋巴瘤在早期报之一的霍奇金淋巴瘤被发现Bcl-2但其他实验室没有检测到重排Bcl-2重排。在反应性扁桃体等高反应性组织中也发现Bcl-2重排。与EBV相关的转化蛋白可以提高培养细胞Bcl-2，这一证据进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤的关系。Bcl-2过度表达的免疫组化研究得出的结论并不一致。Bcl-2表达似乎与组织学有关，EBV(+)或t(14；18)易位无关，Bcl-2背景细胞可能存在表达增强，对霍奇金淋巴瘤的发病没有重要作用。但研究小组应用细胞遗传分析，明确证实肿瘤细胞存在Bcl-2重排，不发生t(14；18)。最近在霍奇金淋巴瘤中发现了新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)，94％霍奇金淋巴瘤Bcl-X(L)而且大部分都是阳性的RS细胞表达强度高。非霍奇金淋巴瘤表达率低(<20％)，但网状中心淋巴瘤除外。所以推测，Bcl-X(L)在RS抑制凋亡的异常表达可能是霍奇金淋巴瘤的病因。Bcl-X(L)与EBV表达存在相关性。经免疫组化分析，在CD30 霍奇金和其他淋巴瘤已淋巴瘤P53抑癌基因表达。但最近的研究发现，霍奇金和霍奇金在8例霍奇金淋巴瘤中RS细胞都无P53突变。

       最近，Humboldt等报道，从HL淋巴结活检样本中，IκBα mRNA在HRS细胞中的过度表达和检测IκBα产生基因突变C推测这种蛋白质不能抑制截断蛋白质NF-κB-DNA预防与活动相结合HRS细胞凋亡并引起增殖。HL发病有关。

       NLPHL细胞遗传学数据很少，细胞遗传学异常的研究结果也不一致。Tilly等待大系列报道HL中，只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等道了一例高二倍体NLPHL，6q-，21，还有几个不清楚的标志。研究发现，它起源于NLPHL的DEV细胞系列有以下核型异常：48，XXY，t(3)14)(3；22)t(3;7)，del3，-2，12，mar。分析HL倍体情况，5例NLPHL三例为非整倍体，未检测到四倍体，四倍体在经典中很常见HL。Bcl-2在一小部分病例中只检测到基因重排，应用免疫组化检测Bcl-2蛋白质表达，阳性病例很少。据此推测，Bcl-2转位可能对NLPHL发病不起重要作用。

       2.HL肿瘤细胞的起源长期以来一直被认为是，HL不同组织类型代表同一疾病的形态学变异，其中HRS细胞处于反应性背景中，每个组织的亚型都有特征性细胞。在过去的20年里，人们逐渐发现上述概念只是部分正确，如结节性淋巴细胞HL与HL不同类型的其他是不同的生物学疾病。

       (1)经典HL中HRS细胞起源：最早的细胞起源HRS表达Ig1974年免疫组化研究Garvin等及随后Taylor等等，他们的研究证实了这一点HL可获得活检标本HRS表达IgG结果表明HRS起源于产生Ig的B但其他免疫组化研究表明，细胞HRS起源于非淋巴细胞。直到单克隆抗体技术的应用，才发现CD30分子。证明经典HL的HRS选择性表达CD30，正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达。这些数据首次被证明HRS淋巴细胞起源。基因水平研究表明，HRS发生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL检测到12例，stein还报道了25例中检测到24例重排的证明95％的HLs为B细胞起源。序列分析证明，重排V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS一个或多个细胞表达T细胞抗原和40％的HL具有中细胞系列T细胞表型和基因型，因此推测剩余的5％经典HL起源于转化T但是因为在HRS重排的细胞尚未在细胞中检测到TCR基因，这一推测无法证实。最近的研究发现，经典HL起源于生发中心B细胞而不是生发中心B细胞;B细胞系子代可以发生两种独立的转化，一种形成HRS细胞，另一种形成NHL;产生HL普通祖细胞变了普通祖细胞的形态学和免疫表(不表达)CD20、CDl0、Bcl-6和IgM调整突变机制，表达CD30和CDl5)而转化为NHL的细胞或多或少保留了B细胞是祖先的特征。在特定病例中HRS细胞群完全起源于单个转化细胞和克隆增殖。WHO(2001)结节性淋巴细胞被认为是生发中心母细胞分化阶段的主要霍奇金淋巴瘤B经典的霍奇金淋巴瘤98％成熟从生发中心分化阶段开始B细胞。

       (2)NLPHL淋巴细胞和(或)组织细胞(H和L)细胞起源：淋巴细胞为主HL，它是肿瘤细胞[淋巴细胞和淋巴细胞和（或）组织细胞]的亚型，与进行性转化的生发中心的巨大结节有关。免疫组化研究表明(H和L)细胞是B细胞系列。因为它们表达了很多B包括细胞标志CD19，CD20，CD22，CD79a和J最近的分子学研究也提示：H和L。细胞是转化的中心母细胞。免疫球蛋白重链在主要克隆群体中继续发生高突变。在发达国家，EBV很少与H和L细胞相关，可能与本病发病无关。H和L细胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T但这是细胞围绕的T细胞玫瑰结的意义尚不清楚。NLPHL可能发生或转化为大细胞淋巴瘤B细胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中，B-DLCL和NLPHL与克隆有关。NLPHL也可以有富组织细胞B细胞淋巴瘤(HRBCL)至少一些类似的结节或大块区域HRBCL病例起源于NLPHL。富T细胞B细胞淋巴瘤(TCRBCL)上述情况也可能存在。NLPHL细胞基因数据很少，各研究小组报道的细胞基因异常也不一致。

       3.细胞因子 霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征是：相当数量的胶原蛋白硬化、炎症细胞和恶性细胞RS细胞，而RS细胞和背景细胞产生的细胞因子导致各种类型的差异。这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌。RS影响细胞和反应性细胞的各种细胞因子RS细胞又影响周围细胞环境。例如，转化生长因子-β1，(TGF-β1)mRNA虽然在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已经发现。TGF-β1它的作用取决于它与其他因素和靶细胞的相互作用，但它可以刺激纤维细胞增生并产生胶原蛋白，这可能对胶原蛋白的形成起着重要作用，后者是结节性霍奇金淋巴瘤的特征。另一个细胞因子对疾病的发病起着重要作用IL-5。IL-5嗜酸性粒细胞是嗜酸性粒细胞的生长因子，嗜酸性粒细胞是霍奇金淋巴瘤的主要背景细胞RS细胞中也发现了IL-5mRNA。此外，RS也分泌IL-1，IL-9，肿瘤坏死因子-α，粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子。IL-6存在于10％～60％的RS它能诱导浆细胞增生，促进淋巴细胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是RS以及反应性背景细胞T由淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性细胞分泌的各种细胞因子网络的结果