小儿糖原贮积病Ⅰ型是由什么原因引起的？

       (一)病因

       糖原是由葡萄糖组成的聚合物多糖，主要储存在肝脏和肌肉中作为备用能量。正常的肝脏和肌肉组织分别含有大约4％和2％糖原。在葡萄糖激酶、葡萄糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶的催化下，摄入体内葡萄糖形成尿苷二磷酸葡萄糖(UD-PG)。然后由糖原合成酶将UDPG葡萄糖分子提供α-1，4-糖苷键连接成长链；每隔一段时间3～5一个葡萄糖残由分支酶将1、4位连接的葡萄糖转移到1、6位，形成分支，如扩展，最终形成树结构。糖原的分子量超过数百万，其最外层的葡萄糖直链较长，其中大部分是10～15葡萄糖单位。

       糖原的分解主要由磷酸化酶催化，从糖原分子中释放1-磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用仅限于1、4糖苷键，当分支前只有4个葡萄糖残基时，必须由脱支酶(淀粉)制成-1，6-葡糖苷酶，amylo-1，6-glucosidase)将其中三个残基转移到其他直链，以确保磷酸化酶的持续作用。同时，脱支酶可以消除α-1，6-糖苷键连接的葡萄糖分子保证了人体对葡萄糖的需求。它存在于溶酶体中α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶)还可以水解不同长度的葡萄糖直链，使其成为麦芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解过程中任何酶的缺陷都会导致各种临床表现不同的糖原储存疾病(图1)。

       GSD-Ⅰ是因为在肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶系统的活性缺陷导致糖原储存过多，不仅会增加其体积，还会损害其功能。

       (二)发病机制

       葡萄糖-6-磷酸酶是细胞内质网腔中唯一存在于所有参与糖代谢途径的酶中的酶，其编码基因(G6PT)葡萄糖暂定位于第17号染色体；-6-磷酸酶系统由以下成分组成：①分子量为36.5kDa多肽是酶的活性单位；②分子量为21kDa保护酶活性“稳定蛋白”，SP;③使6-磷酸葡萄糖进入内质网腔，T1;④使磷酸盐通过内质网膜的转运蛋白T2β;⑤葡萄糖释放内质网的转运蛋白，GLUT7。上述系统起的上述系统遗传缺陷都会损害酶系统的活力，导致糖原储存疾病Ⅰ类型，依次命名Ⅰa、ⅠaSP、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd类型。糖原储积病Ⅰ类型是由于肝肾组织中的葡萄糖-6-磷酸酶系统的活力缺陷是糖原贮积病中最常见的，约占总数25％，本节描述了常见的内容Ⅰa型为主。

       在正常人体中，由糖原分解或糖原异生引起6-磷酸葡萄糖必须通过葡萄糖-6-磷酸酶系统水解以获得所需的葡萄糖，可以通过肝糖原分解提供90％葡萄糖在维持血糖稳定方面起着主导作用。当酶缺乏时，糖代谢紊乱：身体只能获得脱支酶分解糖原1和6糖苷键产生的少量葡萄糖分子（约8％)，因此，不可避免地会导致严重的空腹低血糖。当血糖过低时，正常人的胰高糖素分泌会立即增加，以促进肝糖原分解和葡萄糖异生，产生葡萄糖，保持血糖稳定。GSDⅠ由于葡萄糖，型儿童-6-磷酸酶系统缺陷，6-磷酸葡萄糖不能进一步水解成葡萄糖。因此，低血糖分泌的胰高糖素不仅不能增加血糖浓度，而且会产生大量糖原分解6-磷酸葡萄糖进入糖酵解。同时，由于6-磷酸葡萄糖的大部分积累1-磷酸葡萄糖再合成糖原。低血糖不断分解组织蛋白，并将葡萄糖异生物原料输送到肝脏。这些异常代谢加速了肝糖原的合成。糖代谢异常也会导致脂肪代谢紊乱：葡萄糖异生和糖酵解过程不仅会增加血液中丙酮酸和乳酸的含量，还会导致酸中毒，还产生了大量乙酰辅酶A，为脂肪酸和胆固醇的合成提供了原料，同时还产生了合成脂肪酸和胆固醇所必需的还原型辅酶Ⅰ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH)还原辅酶Ⅱ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH);此外，低血糖还降低胰岛素水平，促进外周脂肪组织分解，提高游离脂肪酸水平；这些代谢变化最终导致三酸甘油酯和胆固醇等脂质合成，临床表现为高脂血症和肝脂肪变性（图2）。

       GSD-Ⅰ型GSD儿童嘌呤合成代谢亢进常伴有高尿酸血症：6-磷酸葡萄糖的积累促进了戊糖旁路代谢，产生过量5-磷酸核糖合成磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosylpyrophosphate，PRPP)，然后将酶转移到谷氨酰胺磷酸酸氨基(glutamine PRPP amidotransferase)在作用下转化为1-氨基-5-磷酸核糖苷(5-phosphoriboside-1-amine)，促进嘌呤代谢，增加最终代谢物尿酸。

       这种疾病的病理变化是肝细胞染色较浅，浆膜明显，肿胀，含有中等或大的脂肪滴，细胞核也因富含糖原而特别增加。细胞核糖原积累、肝脂肪变性明显但无纤维变化是该类型的突出病理变化，不同于其他类型的糖原积累。