慢性髓细胞白血病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       能产生离子辐射CML发病率增加，包括广岛和长畸原子弹爆炸后的幸存者、强直性脊柱炎患者和接受脊柱放疗的宫颈癌患者CML与其他人相比，发病率显著增加。各种肿瘤患者长期接触苯和化疗会导致CML发生时，一些化学物质也被提示CML发关。CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增加表明可能是CML易感基因。虽然有家族性基因。CML的报道，但CML除了单合子双胞胎的其他成员，家庭聚集非常罕见。CML发病率无增加趋势，CML患者的父母和子女都没有CML特征性Ph说明染色体CML与遗传因素无关的获得性白血病。

       (二)发病机制

       1.起源于造血干细胞 CML主要证据是：①CML红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板可在慢性期增加；②CML红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、巨噬细胞和巨核细胞Ph染色体;③在G-6-PD杂合子女性CML在患者中，红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板是一样的G-6-PD成纤维细胞或其他体细胞可以检测到两种同工酶G-6-PD同工酶;④9号或22号染色体结构异常一致；⑤染色体断裂点变异仅存在于分子生物学研究22号CML同一患者不同细胞的断裂点是一致的；⑥应用X-连锁基因位点多态性和灭活风格分析也证实了CML单克隆造血。

       2.祖细胞功能异常 相对成熟的髓系祖细胞有明显的细胞动力学异常，裂纹指数低，DNA细胞少，细胞周期延长，核浆发育不平衡，成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞延长。3H只有自杀测试被证实20％的CML集落处于DNA合成期，正常人为40％，CML与正常人相比，原粒和早幼粒细胞的标记指数低于正常人，而中晚粒细胞的标记指数与正常比较没有明显差异。发现了造血祖细胞集落培养CML骨髓祖细胞不同于外周血祖细胞。CFU-GM和BFU-E与正常对照相比，数量通常会增加，但也可以正常或减少，而外周血可以增加到正常对照的100倍。Ph阳性CML骨髓细胞长期培养研究发现，经过几周的培养，可以在培养基中检测到Ph阴性祖细胞已被证实主要是CML造血祖细胞粘附功能异常。

       3.1960年，分子病理学，Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph这是第一次发现与特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年Rowley奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体(22q-异常)是t(9;22)(q34;q11)由染色体易位引起。1982年9q34断裂区克隆ABL基因。1983年证实位于q34基因片段易位于22号染色体上22q11断裂区称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。

       (1)ABL基因：原癌基因c-abl定位于q34，在物种发育过程中发育过程中高度保守，在所有哺乳动物组织和各种类型的细胞中广泛表达，c-abl长约230kb，含有11个外显子，方向为5′端到丝粒。该基因的第一个外显子有两种形式1a和1b，所以有两种不同c-abl mRNA，第一种称为1a-11，长6kb，包括外显子1a-11;另一种称为1b，自外显子1b开始，跨越外显子1a与第一个内容子相同2-11相接，长为6kb，这两种ABL的RNA两种不同的分子量为145000ABL蛋白。DNA发现了序列分析。c-abl属于非受体蛋白-酪氨酸激酶家族在信号传导蛋白的相互作用和调节中也非常重要SH2和SH3片断，c-abl特点是大的C末端非催化片段，含有DNA与细胞骨架结合的重要序列和参与传导信号的区域。p145ABL穿梭于细胞核和细胞浆之间，酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性低。p145ABL连接细胞骨架和细胞外间质的活性和细胞内定位(integrins)现有研究表明，至少在纤维细胞中，ABL激活需要细胞粘附，所以ABL通过将整合素信号传输到细胞核，可以作为粘附和细胞周期信号之间的桥梁，参与细胞生长和分化控制。

       (2)BCR基因：BCR基因定位于22q11，长130kb，有21个外显子，起始方向5′端到中心粒4.5kb和6.7kb两种不同的BCR mRNA转录方式，一分子量为1.6万的蛋白质p160 BCR，该蛋白质具有激酶活性。p160 BCR之C末端与ras相关的GTP结合蛋白p21的GTP活动是相关的。

       (3)BCR-ABL基因：位于9q34的c-abl位于22号染色体的基因位置22q11的bcr基因形成BCR-ABL到目前为止CML三名患者已被发现bcr断裂点丛集区分别为M-bcr、m-bcr、u-bcl和6种BCR-ABL融合转录方式，与M-bcr相应的有b2a2、b3a2、b2a3，其编码蛋白为p210，与m-bcr相应的有ela2，其编码蛋白为p190，与u-bcr相应的有e19a2，其编码蛋白为p230。

       小鼠模型已经证实BCR-ABL可导致CML发生，BCR-ABL在细胞浆中定位融合蛋白，具有很高的酪氨酸激酶活性，通过为BCR-ABL通过激活参与细胞增殖和分化调节的各种信号传导方法，如通过激活参与细胞增殖和分化调节Ras信号途径增加了祖细胞数量增加，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，使未成熟粒细胞不断扩大。BCR-ABL另一种机制是改变正常的整合素功能，正常的造血祖细胞粘附在细胞外基质上，粘附是由祖细胞表面受体特别是整合素引起的，BCR-ABL通过干扰β1由于整合素的功能CML细胞粘附功能缺陷使未成熟细胞释放到外周血并迁移到髓外。

       最近，CML发病机制研究再次取得进展：①体外训练发现，BCR-ABL通过抑制凋亡而延长CML祖细胞因子不依赖性生长时间；②降低反义寡核苷酸BCR-ABL通过增加细胞对凋亡的敏感性，可以抑制白血病细胞在小鼠体内的生长，特别是减少CML早期祖细胞集落形成减少CML样细胞系细胞增殖；③表达BCR-ABL小鼠造血细胞转化、因子不依赖、可引起肿瘤，通过增加bcl-2当它增加对凋亡的敏感性时bcl-2表达抑郁后，BCR-ABL阳性细胞变成了因子依赖性和非致瘤性。上述实验结果表明，BCR-ABL抑制细胞凋亡导致髓细胞扩张CML另一种发病机制。

       (4)急变发生机制:细胞遗传学研究发现80％的AP或BP CML继发性染色体异常是患者最常见的异常+8、+Ph、i(17)、+19、+21和-Y。中约有急性粒细胞白血病变(急性粒细胞变)患者80％有非随机染色体异常，其染色体核型常表现为超二倍体，最常见的异常是+8，且+8与其他染色体异常一样i(17)、+Ph、+19同时出现，其次是+Ph、i(17)和-Y。急性淋巴细胞白血病变(急性淋巴细胞)患者约30％继发性克隆性染色体异常，常为染色体丢失，表现为亚二倍体或结构异常，常见异常为+Ph和-Y，+8少见,i(17)尚未见报道，-7、14q+与急淋变特异有关。尽管有研究发现急变期CML有N-Ras基因突变和c-Myc基因表达增加，但发生率极低。Rb急变期基因CML病人也很少改变。Sill等发现p161NK4A缺乏基因纯合子CML急淋变相关。CML对急性变分子机制的研究较多p53基因，20％～30％的急粒变的患者存在有p53异常的基因结构和表达，CMLp53基因变化的特如下：①主要改变是基因重排和突变;②急粒变主要见于急粒变，急淋变极少见；③p53突变是常见的17P-异常患者;④p53突变能导致CML急粒变。最近，钙调素基因甲基化程度、端粒长度和端粒酶活性发生了变化CML急变关系的研究报告，但其意义还有待进一步阐明。