高尿酸血症是由什么原因引起的？

       (1)高尿酸血症  人体尿酸有两种来源，从富含核蛋白的食物中分解核苷酸；从氨基酸、磷酸核糖和其他小分子化合物合成和核酸分解代谢。内源性代谢紊乱比外源性因素更重要。2 体内尿酸池平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500～1000mg，经尿排泄约2/3，另外1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌分解。在正常人体内，在血液循环中99％以上以尿酸钠盐(以下简称尿酸盐)的形式存在，血清尿酸盐波动较窄。根据国内数据，男性平均为5.7mg/dl，女性4.3mg/dl。

       高尿酸血症是痛风的重要标志。当尿酸产生增加或/和尿酸排出减少时，血液中尿酸浓度会增加。尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物，血尿酸浓度与嘌呤代谢密切相关。嘌呤代谢反馈调节及尿酸合成方法见图1。

       图1  嘌呤代谢反馈调节和尿酸合成

       嘌呤代谢的第一步及其反馈抑制是磷酸核糖焦磷酸（PRPP）+谷氨酰胺→氨基磷酸核糖+磷酸核糖焦磷酸酰胺转化酶（PRPPAT）催化。嘌呤合成增加的可能机制有几种:①底物PRPP或与谷胺酰胺增多；②酶的量或活性增加或对嘌呤核苷反馈抑制的敏感性降低；③当腺苷酸或鸟苷酸减少以抑制酶时，嘌呤合成增加，异常尿酸生成增加。一些高尿酸血症患者是次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶（HGPRT）由于缺乏，这种酶可以促进次黄嘌呤转化为次黄嘌呤核苷酸，鸟嘌呤转化为鸟苷酸HGPRT缺少时，PRPP消耗减少，PRPP嘌呤合成加速，尿酸生成增加。

       少数原发性痛风患者尿酸的产生并没有增加，高尿酸血症的形成主要是由肾脏清除和减少引起的。肾脏尿酸盐的排泄是一个复杂的过程，尿酸盐可以自由通过肾小球，但过滤的尿酸盐几乎完全被近曲小管吸收（分泌前吸收），然后肾小管分泌尿酸盐，部分尿酸盐被吸收（分泌后吸收）。当肾小球过滤减少，或肾小管对尿酸盐的再吸收增加，或肾小管对尿酸盐的排泄减少时，可导致尿酸盐的排泄减少，导致高尿酸血症。

       继发性痛风和高尿酸血症患者，除了血液病和化疗放疗细胞核破坏过多，核酸分解加速增加尿酸来源，主要是由于尿酸排泄减少，特别是各种肾脏疾病和高血压肾血管疾病，肾功能衰竭导致尿酸在体内，有时可以达到很高的水平。此外，当乳酸或酮酸浓度增加时，肾小管对尿酸的排泄受到竞争性抑制，排泄减少。双氢克尿塞、利尿酸、速尿、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林等药物可抑制尿酸排泄。慢性铅中毒也会抑制尿酸排泄，导致高尿酸血症。

       (二)痛风性关节炎  痛风的急性发作是尿酸钠盐(以下简称尿酸盐)在关节和关节周围组织结晶沉积引起的急性炎症反应。尿酸盐在正常生理条件下的溶解度pH7.4，温度37℃时为6.4mg/dl，当体液中尿酸盐浓度增加过饱和时，在某些诱发条件下，如损伤、局部芭降低、局部芭降低等pH减少，或全身疲劳、酗酒等容易结晶。尿酸盐晶体可以趋化白细胞。白细胞和关节囊滑膜内细胞吞噬尿酸盐后，可在几分钟内释放白三烯B4（LTB4）糖蛋白化学趋化因子。体外试验还表明，单核细胞也可以受到尿酸盐晶体的刺激，并释放白细胞介素Ⅰ（IL-1），它会引起痛风炎症并加重。这些因素的产生可以受到秋水仙碱的抑制。因此，秋水仙碱能有效预防痛风发作。尿酸盐晶体被细胞吞噬后，会迅速破坏吞噬溶酶体膜，释放水解酶，引起白细胞坏死，释放激肽等炎症因素，导致急性炎症发作。细胞器磷脂膜对尿酸盐引起的细胞浆溶解反应敏感，如胆固醇和睾酮β雌二醇具有抗性，可以解释痛风发生在男性和更年期妇女中。下肢关节，特别是脚趾压力最大，容易损伤，局部温底较低，是痛风关节炎的好部位。

       (三)痛风石（tophi）  痛风石是痛风的特征性病变，尿酸沉积成小针状结晶，产生慢性异物反应，周围包围上皮细胞、巨核细胞，有时叶核细胞浸润，形成所谓的痛风石，常发生在关节软骨、滑囊、耳轮、腱鞘、关节组织、皮下组织和肾间质，引起相应的症状。关节软骨是最常见的部位，有时是唯一的尿酸沉积，导致软骨退行性变化，导致血管形成、滑囊增厚、软骨骨损伤和周围组织纤维化，可发展为关节硬度和关节畸形。

       (4)痛风肾病变  痛风患者常有肾损伤，主要有三种变化：

       1.痛风性肾病  痛风肾的特征组织学表现为肾髓质或乳头有尿酸盐晶体，周围有圆形细胞和巨大细胞反应。痛风患者在尸检中有较高的上述痛风肾表现，常伴有急慢性间质炎症性变化、纤维化、肾小管萎缩、肾小球硬化和肾小动脉硬化。一般认为痛风性肾病是一种轻度缓慢的性病变，但由于高血压肾动脉硬化、尿路结石和尿路感染，痛风的肾脏变化在发生、发展、病理和预后方面都非常复杂。

       2.急性梗阻性肾病  由于尿酸（非尿酸盐）结晶在肾集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积，而使尿流阻塞发生急性肾功能衰竭，常见于血尿酸盐重度增高的患者如骨髓增生性疾病化疗或放疗时尿酸盐大量生成所致。

       3.尿酸性肾结石  痛风患者肾结石的发病率是正常人的200倍左右35％～40％，84％为单纯性尿酸（非尿酸盐）结石，4％为尿酸和草酸钙结石，其余为草酸或磷酸钙结石。当血尿酸>12mg/dl或尿酸排出>1100mg/d半数患者有肾结石。pKa为5.75，在血浆pH7.4时，99％以上为离子状态(尿酸钠盐)pH5.0时，85％为非离子状态(尿酸)100ml尿中仅溶解15mg尿酸，持续的酸性尿液使尿酸结石容易形成，碱化尿液pH7.0尿酸溶解度可增加10倍。

       (五)本病可分为原发性和继发性两类，见表1:

       表1  痛风和高尿酸血症分类

类型            尿酸代谢紊乱            遗传特性                            原发性                                                        (1)原因不明                                                         1.排尿酸           过多的和/或肾清除减少            多基因                                2.尿酸排出量增加            产地多:有或无肾去除减少            多基因                              (2)伴有酶和代谢缺陷                                                          1.PRPP合成酶活性增加            产生过多；PRPP合成增加            X-伴性                                2.HGPRT部分缺            产生过多；PRPP浓度增加            X-伴性                            继发性                                                        (1)嘌呤合成增加                                                          1.HGPRT完全缺            产生过多；Lesch Nyhan综合征            X-伴性                                2.葡萄糖6-磷酸酶缺乏            产生过多和肾清除减少；糖原积累病Ⅰ型（Von Gierke病）            常染色体隐性                              (二)核酸转换增加            如慢性溶血性贫血，红细胞增多，骨髓增生性疾病，化疗或放疗                                          (3)肾清除尿酸减少            肾功能下降；抑制尿酸排泄和/或再吸收药物、中毒或内源性代谢物