发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
病因学
急性肾小管坏死的主要原因传统上分为急性肾缺血和急性肾毒性损伤。但血管溶血和某些感染并不少见。有时肾缺血和肾毒性因素可以同时存在。
肾缺血ATN最常见的类型是上述肾前性因素的持续作用和发展，导致肾缺血和缺氧时间长ATN。胸腹大手术或术后大量出血或输血，休克和休克纠正后，体外循环心跳，同一肾移植恢复肾血液循环和心脏复苏属于肾缺血再灌注，一般缺血急肾衰竭等类型ATN肾功能恢复需要很长时间。
（二）急性肾毒性损害 肾毒性损害主要为外源性肾毒性，如药物、重金属和化学毒物及生物毒等。
1.发病率高，％；内科急肾衰竭17.1％。引起ATN常大霉素、卡那、丁胺卡那霉素、多粘菌素等氨基糖苷类抗菌素Ｂ、布霉素、磺胺类药物、二性霉素、环孢菌素A和顺帕等。
2.肾毒性损害
⑴银、镉、砷、铀、铬、锂、铋、铅、铂等重金属肾毒物；
⑵氰化物、四氯化碳、甲醇、甲苯、乙烯二醇、氯仿等工业毒物；
⑶杀菌剂：如甲酚、间苯二酚、甲醛等；
⑷杀虫剂和除草剂：如有机磷、百草等，应注意早期采取措施清除体内毒物。
3.蛇咬心、毒鱼、蜂毒等。
4.肾损伤，
三ATN。出血热最常见，占急肾衰竭总发病率的18％.6％；29内科病因％.出血热的病理基础是全身小血管出血性损伤，重症患者死亡率高，应强调早期诊断和早期透析治疗。
（四）急性溶血及血管内溶血 不相配合的异型输血，各种体外循环造成的红细胞破坏，免疫性疾病引起溶血贫血危象、各种原因血红蛋白尿、疟疾流行区的黑尿热、恶性疟疾及抗疟药物如伯氨喹啉及奎宁等引起的溶血。挤压、创伤和非创伤横纹肌裂解引起大量肌红蛋白沉积肾小管，造成与溶血相似的肾脏损害。
【发病机理】
急性肾小管坏死的发病机制是多环节的。肾血流动力学变化和急性肾小管损伤是主要因素。本文分为以下几点：
肾脏改变ATN早期起着主导作用，往往是启动因素。当出血性休克或严重血容量不足时，由于神经和体液的调节，全身血液重新分配，肾动脉收缩，肾血流量明显减少，肾灌注压力降低，肾小球小动脉明显收缩，导致肾皮质缺血和ATN发生。有时急性缺血是由大出血引起的ATN早期，虽然血容量迅速补充，肾血流量恢复，但肾小球复，GFR还没有恢复，说明是ATN早期肾血流动力学变化和肾血流分布异常。肾血流动力学异常的病理生理基础与以下因素有关。
1.肾GFR降低。缺血型ATN肾神经刺激引起的肾血管收缩远远超过对正常动物的刺激ATN当血管对肾神经刺激的敏感性增加时，这种增强反应会受到钙通道阻断剂的抑制，表明肾神经刺激引起的肾血管收缩与肾血管平滑肌钙活性的变化有关。但临床上观察到，无神经支配的肾脏，如异体肾移植恢复肾血供后的缺血ATN发生率可高达30％.不支持肾神经ATN主导作用的发生。
2.肾组织内肾素-血管齐全-血管紧张素系统。ATN当肾血循环路径发生变化时，大多数人认为肾组织中的肾素-血管紧张素系统的激活与入球小动脉的强烈收缩有关。但抑制肾素活性拮抗血管紧张素Ⅱ仍可发生ATN，说明肾素-不是血管紧张素系统ATN决定性因素。
3.肾PGI2.肾皮质合成可显著扩张血管，增加肾血流量GFR，有利于钠和抗利尿激素对集合管水的重吸收，起到利尿作用。已经证实ATN时血及肾组织PGI2明显减少；已证明肾脏；PGI二是预防缺血ATN前列腺素拮抗剂可加速缺血性肾损伤。此外，当肾缺血时，肾皮质合成血栓素增加，也会促进肾血管收缩。但没有证据表明前列腺素是ATN发挥主导作用。
4.内皮细胞源性收缩和舒张因子ATN用氧化物收缩（NO）释放障碍对ATN血流动力学改变起重要作用。他们发现ATN肾素不是由于早期肾血流量的减少-血管紧张素的作用是由肾缺血和缺氧引起的，血管内皮细胞释放更多的内皮素（实验发现低浓度内皮素可使肾血管强烈收缩，增加肾小血管阻力，导致GFR下降或停止。肾小球毛细血管、系膜细胞和真正的小血管都有高密度的内皮素受体。实验性肾血管内持续注射内皮素也会导致肾血管明显收缩），导致肾进球和小动脉收缩阻力增加，小动脉阻力增加更明显，因此肾血流和GFR平行下降。但有时患者血清内皮素浓度增加十倍以上，临床不发生ATN。正常血管内皮仍能释放舒张因子，协调血流量，维持血液循环，增加血流量，降低进球和出球小动脉阻力。ATN早期血管内皮舒张因子的释放存在障碍，缺血后氧自由基的增加也会影响舒张因子的释放。在这种情况下，肾血流动力学的变化可能更为突出。目前，内皮细胞收缩和舒张因子的不平衡可能是某些类型的ATN发生和发展起着重要作用。
5.血瘀ATN模型还观察到肾髓质外区和皮质内区损伤最明显，肾髓质瘀血程度和ATN损害程度明显相关。髓质瘀血缺氧首先影响袢升支粗段肾小管细胞血供，由于袢升支粗段是一高耗能区，对缺氧异常敏感，缺氧的小管细胞对主动重吸收氯化钠能力降低。袢升支粗段损伤可使T-H糖蛋白容易沉积在粗段，导致远端小管腔堵塞和管腔液溢出。因此，认为缺血ATN髓质瘀血也是一个重要的发病因素。
(二)肾缺血-注射细胞损伤后，明显减少了明显的钙补充剂，减少了急性缺氧，如休克纠正、大出血输血、体外循环或心脏恢复、移植肾血液循环恢复后，产生了大量的氧自由基。缺氧时，能量分解大于合成，三磷酸腺苷分解产物次黄嘌呤聚集，在黄嘌呤氧化酶的作用下产生大量的黄嘌呤，然后增加氧自由基。肾组织细胞膜富含脂质，如多价不饱和脂肪酸，后者与自由基具有高度的亲和力，产生多种脂肪氧化物。后者会使细胞膜上的多价不饱和脂肪酸和蛋白质紊乱，导致细胞膜上的多价不饱和脂肪酸和脂肪酸的比例紊乱，从而改变细胞膜的流动性和渗透性，从而降低功能，降低各种酶活性，增加细胞血管渗透性，导致细胞间质水肿。自由基等损伤细胞膜使细胞外的钙补充剂进入细胞，从而增加细胞内的钙补充剂ATN的发生。
急性ATN肾小管细胞脱落、坏死等急性损伤和肾间质水肿是病理变化的主要变化，肾小球和肾血管变化相对较轻或缺乏，表明ATN主要发病机制是肾小管原发性损伤GFR降低或停止。1975年Thurar等认为ATN时GFR肾小管急性损管急性损伤引起的-小球反馈机制。近年来，许多学者提出肾小管上皮细胞粘附因子和肽生长因子ATN肾小管修复的发生、发展和重要作用。
1.肾小管阻塞小球管毒素可直接损伤小管上皮细胞，其疾病分布均匀，主要是近端小管。坏死的肾小管上皮细胞和脱落的上皮细胞和微绒毛碎片、细胞管或血红蛋白、红蛋白阻塞肾小管，导致阻塞部近端小管腔内压升高，然后增加肾小管囊内压，当后者压力接近或等于肾小毛细管内压时，导致肾小过滤停止。实验证明，肾缺血或肾毒性导致亚致死性肾小管损伤，主要表现为近端刷状缘脱落、细胞肿胀和空气变性。肾小管上皮细胞（TEC）从基膜上脱落，导致肾小管基膜出现缺损/剥离区。TEC大多数形式都是完整的，并且有生存能力。在兔缺血和中毒性肾损伤模型中，尿液TEC数也明显增多。说明ATN时TEC会有相当数量的脱落和脱落TEC没有死亡。研究表明TEC由于肾小管细胞粘附力的变化，从基膜上脱落。已知肾小管上皮细胞粘附在分子家族中ATN影响最大。整合素能引导细胞与细胞和细胞与基质的粘附，并保持肾小管结构的完整性。TEC细胞粘附在损伤中的变化表现为：①细胞骨架的变化，特别是肌动蛋白微丝成分TEC与细胞、细胞和基质的粘附起着重要作用。当肾小管上皮受损时，细胞骨架成分发生变化，导致TEC从基膜上脱落。②整合素变化、缺血再灌注损伤可引起明显的整合素重分布异常，特别是在小管结构无损伤区域，小管上皮失去整合素的极性分布，提示再灌注可引起细胞粘附变化，整合素在损伤细胞表面的过度表达可增加小管腔内细胞与细胞的粘附，促进阻塞小管腔内细胞团块的形成。③1991年基质蛋白的变化Lin和Walker实验动物钳夹肾蒂30后～40分钟后，免疫荧光半定量分析显示层粘蛋白一度下降，缺血性损伤3～皮质与皮髓质交界处的层粘蛋白在4天内增加，粘蛋白（tenasein）和纤维连接蛋白在缺血后1～2天开始增加，5天达到高峰，Ⅳ型胶原染色无变化。这些研究表明，缺血性损伤早期基质成分发生了显著变化，这些变化会影响TEC的粘附性，可能与TEC脱落与损伤后的修复有关。总之，是的TEC粘附机制和疾病状态TEC粘附性变化的研究仍处于初级阶段。一旦这些功能过程得到澄清，它们将是正确的ATN发病机制的研究产生了重大影响。了解上皮细胞脱落机制有助于从根本上探索防止脱落和增强修复的方法，保持上皮系统功能的完整性，减少病理损伤。
2.返漏学说 指肾小管上皮损伤后坏死、脱落，肾小管壁出现缺损和剥脱区，小管管腔可与肾间质直接相通，致使小管腔中原尿液返流扩散到肾间质，引起肾间质水肿，压迫肾单位，加重肾缺血，使GFR更降低。但Donohoe等在实验性ATN肾小管原液只有在严重肾小管坏死时才会反渗漏。其他实验也证明了肾血流量和GFR肾小管液泄漏可以先下降，说明后者不是ATN但是ATN肾时质水肿的严重程度是疾病发展的重要因素。
3.管-肾脏引起的反馈机缺乏和肾脏缺乏Ⅰ、Ⅱ进球小动脉和肾血管收缩，肾血管阻力增加，GFR明显下降。此外，肾小管血供明显减少，减少肾内前列腺环素释放到皮质，减少肾血流量和GFR进一步减少。
4.弥散性血管凝血（DIC）败血症、严重感染、流行性出血热、休克、产后出血、胰腺炎和烧伤ATN，弥漫性微血管损伤通常发生。血小板和纤维蛋白沉积在受损的肾血管内膜中，导致血管阻塞或血流不良。红细胞流经受损的血管时，容易变形、破碎和溶解，导致微血管溶血。血小板凝聚力的增加与肾缺血时前列腺环素的减少有关。上述原因往往容易激活凝血途径，抑制纤维蛋白溶解，导致微血管血栓形成。一般认为DIC这是一种危重的情况。它可以用作ATN但也可以ATN双侧肾皮质坏死可由病程进展引起或加重。无并发症ATN中罕见DIC发生，因此DIC不能作为ATN一般发病机制。
80年代起ATN发病机制研究取得了丰硕进展，但仍难以解释ATN所有现象，可能有不同的病因，不同的肾小管病理损伤类型，可能有其共同的启动机制和可持续发展因素，每个理论都是相互联系和交错的。ATN对发病机制各解发病机制的各个环节，对早期防治具有积极的指导意义。
