恶性黑素瘤是由什么原因引起的?

<h2>恶性黑素瘤的病因是什么？</h2>
           <p>(一)病因</p>
<p>恶性黑色素瘤的病因尚不完全清楚，可能有很多因素。</p>
<p>　　1.日光暴晒 流行病学研究表明，阳光辐射是浅皮肤黑色素瘤的重要原因。黑色素瘤集中在间歇性曝光位置，分布在连续避光位置。男性躯干，尤其是上背部，是最常见的部位。女性在小腿和上背部更常见。除了恶性痣，各种黑色素瘤的头颈部很少累及。</p>
<p>　　2.种族与遗传 在病例对比研究中，一定的表现特征与黑色素瘤的易患性有关。这些表现包括：浅色皮肤、易晒伤、金色或红色头发、苍白皮肤、雀斑、蓝色或绿色眼睛。因此，白人恶性黑色素瘤的发病率高于黑人。与此同时，一些恶性黑色素瘤也有家族史，家族黑色素瘤患者占所有患者8％～12％。有家族史者第一次发病较早，平均为41.9±16.6年龄，而散发患者的平均发病年龄为50岁。基因连锁研究表明，家族黑色素瘤基因位于9p21，细胞周期依赖性激酶阻滞剂p161NK4a可能是肿瘤抑制性基因50％，家族黑色素瘤和家族黑色素瘤25％散发患者中存在。有家族史的人一般皮损扁平，预后较好。当然，密切随访有助于早期诊断。</p>
<p>　　3.性别和激素因素 内源性和外源性激素对黑色素瘤临床病程的可能影响已成为一个长期有趣的问题。首先，黑色素瘤在青春期前很少发生。此外，一期和二期黑色素瘤患者中，女性的生存期比男性长。向动物注射雌激素可以刺激黑色素瘤的生长。根据报告，人类黑色素瘤有雌激素及其前体受体，为性激素对黑色素瘤的影响提供了重要依据。到目前为止，只有少数研究表明，持续口服避孕药与黑色素瘤的风险有关。</p>
<p>　　4.黑素细胞痣 长期的观察发现：一部分黑色素瘤发生于获得性和先天性黑素细胞痣。有研究推测约有1/3的黑色素瘤与残存痣有关。痣的测量(数目，全身或上肢)直接与黑色素瘤的危险度有关。已显示有家族黑色素瘤的个体如临床皮肤表面出现不典型痣(发育不良痣)将有形成黑色素瘤的潜在危险性。多中心前瞻对照研究显示：孤立的发育不良痣使危险度升高2倍，而10个以上发育不良痣则使其危险性增高12倍。痣的大小也与危险有关，50～90个小痣与超过10个的大痣均使发展为黑色素瘤的危险性升高2倍。目前，这些数量和程度因素的相对重要性尚未确定。</p>
<p>　　5.肿瘤遗传学 黑色素细胞系统肿瘤根据临床、组织病理学、免疫病理学和细胞遗传学分为五个阶段：①良性黑素细胞痣；②结构不良性痣；③水平扩展期为原发性恶性黑色素瘤；④垂直扩展期为原发性恶性黑色素瘤；⑤转移性恶性黑色素瘤。在肿瘤发生过程中，细胞克隆具有生长优势，形成克隆扩张。Clark与同事推测，黑色素瘤进展的关键步骤可能是从水平期向垂直期转变。这一步的重要意义在于同时获得转移特性。少量具有生长优势的黑色素瘤细胞侵入真皮乳头。这些细胞被认为是原位增殖，而不是聚集生长。垂直期以黑色素瘤细胞的聚集生长为标志，形成细胞巢或细胞结节。50％在上述家族恶性黑色素瘤患者中，发现了抑癌基因P16突变。99％恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变和遗传因素的积累有关。</p>
<p>　　6.其他 创伤和刺激，如不完全烧灼或体检，以及免疫功能低下、病毒感染和内分泌失调，也可能是致病因素。</p>
<p>(二)发病机制</p>
<p>　　1.发病机制 黑瘤的发病机制尚不清楚。50％在上述家族恶性黑色素瘤患者中，发现了抑癌基因P16突变。99％恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变和遗传因素的积累有关。一些研究表明，其发生与以下因素有关：</p>
<p>(1)痣细胞痣恶变:过去常被认为是皮肤MM来自痣细胞痣，尤其是交界痣的恶变。近年来，皮肤被认为是皮肤MM虽然与痣细胞痣有关，但并非完全如此。MM细胞来自皮内真皮内痣细胞，而不是所谓的交界痣细胞。据统计，它发生在躯干或四肢（手掌和跖骨除外）MM为35％～50％，与原皮内真皮内痣细胞有关。毫无疑问，原发性皮肤MM它可以起源于表皮中的原始黑素细胞和一些先天性（通常是大的，如先天性巨痣）和后天性皮内痣细胞痣。但大约1/3 MM患者无痣细胞痣史，如Clark(1969)在组织学上观察了两组病例(分别为209例和60例)，分别只有20例(9.6％)和5例(8.3％)再者，与痣细胞痣有关，MM在面部和头皮等暴露部位容易发生。这不是痣细胞痣的好发部位。MM大多与痣细胞痣无关。因此，有人认为MM不完全与痣细胞痣有关。但任何痣都包括色素性皮损，当突然增长加速、色素加深或浅、不规则色素晕、色素晕、瘙痒、刺痛、鳞片表面、分泌、痂、破裂、出血、脱毛、卫星结节附近或不明原因区域淋巴结增大时，应考虑开始恶性变化，需要密切关注。</p>
<p>(2)紫外线辐射:反复照射290~320nm紫外线波长不仅会增加黑素细胞的数量，还会导致其质的变化。MM发病率与阳光有关，尤其是紫外线照射。与北方相比，挪威南部较北方MM几乎是发病率的两倍。据以色列统计，农业工人MM发病率(每年15.4/10万1.7/10万)高;海岸地区(每年3.5/10万2.0/10万)高。有人认为恶性雀斑样痣型。MM与阳光部位的结节型与阳光直射有关MM暴露区域的皮肤可能会释放一种物质进入血液（阳光循环因子），作用于非暴露部位皮肤的黑素细胞。</p>
<p>(3)种族:白种人比有色人种多。MM发病率高。美国白种人的发病率每年可高达42/10万，而黑种人每年仅为0.8/10万。</p>
<p>(4)遗传:患者家属易患本病。Anderson(1971)22个家庭中有74例患者。同卵双生病患者也有报道。家族性患者的发病年龄比一般早10年左右。一些遗传性皮肤病，如着色性干性皮肤病患者50％本病可发生。</p>
<p>　　(5)外伤与刺激：本病常发生于头皮、手掌、足底等经常遭受摩擦部位，不少年轻女性患者常有多年前“点痣”史。有人统计10％～60％患者有外伤史，包括压伤、刺伤、钝器伤、拔甲、烧伤或X线照射等。</p>
<p>(6)病毒感染:田鼠和人有人MM病毒样颗粒在细胞中发现。</p>
<p>（7）免疫反应：这种疾病在老年人中更为常见，发病率随着年龄的增长而增加。此外，还可能有自我消退的现象，表明该疾病的发生与患者的身体免疫反应有一定的关系。</p>
<p>　　2.组织病理 典型的黑色肿瘤，镜下黑素细胞异常增生，在表皮或表皮-真皮边界形成一些细胞巢。这些细胞巢的大小不同，可以相互融合。这种情况在色素痣中很少见到。巢中黑素细胞的大小和形状以及核的形状都有不同程度的变化。有丝分裂（包括异常有丝分裂）比良性色素痣更常见。核仁通常是酸性的鸟眼。在侵袭性黑色肿瘤中，黑色肿瘤细胞可以在真皮或皮下组织中看到。</p>
<p>（1）雀斑痣型肿瘤：在病变的棕色、棕色和黑色区域，表皮中黑素细胞的形状发生了很大的变化。在棕色区域，黑素细胞的数量增加，有些正常，有些比正常细胞大，有些是典型的或奇怪的。所有的细胞都沿着基底膜分布。在扁平的黑色区域，许多不同形式的黑素细胞取代了基底膜，沿着表皮-真皮的界面形成带状，角蛋白细胞位于上面，真皮乳头层位于下面。在表皮-真皮的界面上，可以看到明显的色素沉着和角化表皮萎缩，伴随着广泛的非典型黑素细胞增生。邻近真皮乳头层常见的密集淋巴细胞和充满黑色素的巨噬细胞浸润。在真皮的某些区域，黑色肿瘤细胞侵入，形成一个大的细胞巢，对应临床结节。</p>
<p>(2)表面扩散性黑瘤:成群的黑素细胞是恶性的，不像雀斑像雀斑痣类型的黑色肿瘤，黑色肿瘤细胞是多种类型的。肿瘤体内有轻微的肿胀和色素部分，镜子可以看到表皮中的大黑色素细胞分布突出(Pagetoid distribution)。这些大的黑素细胞可以单独出现或成巢。在肿瘤的结节部分，真皮中有密集的肿瘤细胞聚集在镜子下。在入侵区域，也可以看到大的黑素细胞。这些细胞富含细小的色素颗粒，分布规则，整个细胞变成灰尘。偶尔，表面扩散的黑色肿瘤中的肿瘤细胞呈纺锤状。</p>
<p>（3）典型的结节性黑色肿瘤：肿瘤细胞起源于表皮-真皮的交界处，可以分别侵入上下表皮和真皮，特别是对真皮。非典型的黑素细胞瘤细胞可以表现为上皮样细胞或梭形细胞。</p>
<p>(4)肢端雀斑样痣型黑瘤:在斑块区，镜下可见基底层黑素细胞增生大，核增大，染色质类型不典型。细胞浆充满黑素颗粒，树木突变长，可延伸到颗粒层。在丘疹或结节区，肿瘤细胞通常是梭形的，并扩展到真皮。</p>
<p>　　3.病理分级</p>
<p>(1)按侵袭深度分类:Clark(1969)在研究了黑瘤侵袭深度与预后的关系后，根据侵袭深度将黑瘤分为5级。分类越高，预后越差。</p>
<p>　　Ⅰ等级：肿瘤细胞仅限于基底膜以上的表皮。</p>
<p>　　Ⅱ级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。</p>
<p>　　Ⅲ肿瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵入，但未到达真皮网状层。</p>
<p>　　Ⅳ肿瘤细胞已侵入真皮网状层。</p>
<p>　　Ⅴ肿瘤细胞已经穿过真皮网状层，侵入皮下脂肪层。</p>
<p>(2)垂直厚度分类:Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度与预后的关系，根据目镜测微器测量的黑瘤最厚部分(从颗粒层到黑瘤最深处的厚度)，将黑瘤分为5级:0.75MM、0.76～1.50MM、1.51～3.00MM、3.01～4.50MM和?4.50MM。厚度越大，预后越差。这种显微分级法在未来得到了广泛的应用，并被证明对判断预后具有重要价值。</p>