α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一种拮抗蛋白酶的成分α1-由抗胰蛋白酶缺乏引起的先天性代谢疾病。

       (二)发病机制

       全身细胞产生的血清蛋白酶会引起靶器官的炎症连锁反应和补体活化。正常人体内也有一组抑制蛋白酶活性的物质，称为蛋白酶抑制物(proteinase inhibitor)，广泛分布在血浆、淋巴、尿液、唾液、眼泪、支气管分泌物、脑脊液、宫颈粘液、精液、初乳等体液和部分组织细胞的细胞中。蛋白酶抑制物参与各种生理和病理过程。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)是血清中的主要蛋白酶抑制物，是由肝细胞合成的糖蛋白，分子量50000～60000，在电泳分离时α1位置。释放血浆后，构成α1-球蛋白的主要成分约占α1-球蛋白的90％、全部血清蛋白4％。α1-AT它是一种急性反应蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血管舒缓素等多种内源性和外源性蛋白酶性和外源性蛋白酶。它还具有中和毒素、清除毒素、控制感染、炎症、防止自身消化等功能。它还可以刺激炎症反应、压力、创伤、怀孕或肿瘤α1-AT释放，血清该酶的水平可升高。

       α1-AT形成弹性蛋白酶1∶1牢固的复合物在血液循环中分解。这种复合物可以与肝细胞的血清蛋白酶受体结合，刺激肝细胞产生α1-AT。正常情况下，α1-AT可控制90％上述血清弹性蛋白酶的活性。α1-AT分子上的唾液酸(N-乙酰神经氨酸对其生物活性非常重要，去除唾液酸残基α1-AT也就是说，失去活从血液循环中清除。不含唾液酸残基的α1-AT肝细胞合成后不能释放到血液中，积聚在肝细胞中，会造成肝细胞损伤。

       至今有关α1-AT缺乏家庭研究报告显示，α1-AT等位基因(alleles)蛋白酶抑制物基因的等显性表达(Pi基因)。Fagerhol等等，控制α1-AT合成的所谓Pi基因是位于常染色体上的等位基因。人类采用薄层凝胶聚焦技术分析α1-AT电泳迁移率发现人群中存在多态现象。已确定75多种。α1-AT大多数变异体没有临床意义或罕见，分别被命名为B、C、D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Z等等。各等位基因分别使用。PiM、PiS、PiZ等等。纯合子基因型使用纯合子。PiMM、PiSS等等，用杂合子PiMZ、PiSZ等等。以上统称为Pi基因系统α1-AT14号染色体长臂的基因定位(14q24.3-32.1)。Pi血清蛋白酶抑制活性和基因系统的各种表现类型α1-AT浓度不同。PiM具有正常功能的基因，绝大多数正常人都是PiM的纯合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能正常。PiZ纯合子基因(PiZZ)个体血清中α1-AT内容严重缺乏，只有正常人15％这类人常有阻塞性肺病和幼年肝硬化。PiSS血清中α1-AT中度缺乏含量，约为正常人60％，这类人也有肺气肿和肝硬化的倾向。PiMZ、PiSZ等个体也有肺气肿和肝硬化的倾向。Jeppson等分析肽图(peptid mapping)发现α1-AT缺乏症PiZZ变异蛋白肽链中的谷氨酸被赖氨酸取代，谷氨酸被谷氨酰胺取代，PiSS变异型谷氨酸被锑氨酸取代。

       α1-AT产生肝细胞粗面内质网，转移到Golgi器具用于分泌。有一个假设，与等位基因突变相关的蛋白质错误折叠(misfolding)构象，可能α1-AT内质网滞留，不能释放到Golgi装置。由于这种错误的折叠变化，可能会暴露正常的隐藏区域，从而接触不同的配体受体，而不是作为有效的分子释放。α1-AT滞留在内质网中会导致积累和排泌减少。细胞内的降解率取决于基因调节。α1-AT缺乏引起肝细胞损害的病理生理尚有争议。目前认为肝损害使继发于α1-AT肝细胞粗面内质网的积累可能会改变异常α1-AT在肝细胞内的降解。α1-AT碘酸Schiff试验(periodic acid schiff，PAS)阳性耐淀粉酶颗粒，支持这个假设。

       α1-AT缺乏者有三种转变：有些人可能终身健康；大多数人在青少年和中年患有严重的肺气肿；有些人在婴儿期患有肝病。但很少有人同时患有肺气肿和肝硬化。目前还不清楚为什么有些人患有严重的肝病，而另一些人则没有症状。大多数人认为肝损伤是由多种因素引起的。例如，弹性蛋白酶可以分解弹性纤维，导致肺气肿病变。但在正常情况下，弹性蛋白酶抑制因子可以抑制酶的活力，避免肺气肿。研究发现，PiZ慢性阻塞性肺疾病易发生慢性阻塞性肺疾病(COPD)。先天性α1-AT缺乏遗传易感性，需要与后天的外部因素相结合才能产生致病作用。吸烟更危险，如吸烟者肺巨噬细胞增多、细胞溶酶体增多、烟草燃烧等NO2能刺激肺内巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，α1-AT由于抑制蛋白酶的能力减弱，缺乏者容易发生肺组织损伤，从而导致慢性阻塞性肺疾病。α1-AT肝硬化缺乏与肺部疾病无关。α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，体内蛋白酶活性增加是肝脏对其他一些致病因素和有毒物质的易感性增加，导致肝损伤。Gam由于肠屏障的破坏或缺陷，肠道内的毒素也可能被吸收到肝脏中Kupffer当人体缺乏溶酶时，细胞摄入释放溶酶体酶α1-AT当酶具有破坏性时，或由于肝细胞α1-AT肠毒素进入肝脏后，肝细胞中有保护作用的蛋白质溶解酶过多α1-AT抑制会损害肝细胞；或由于肝细胞α1-AT过量抑制肝脏内源性蛋白酶的产生，使肠源性有毒物质无法抵抗，从而对肝脏造成损害。

       病理组织学的变化因患者年龄而异。患病婴儿肝活标本检查显示胆管缺乏(bile duct paucity)，肝细胞内胆汁淤积，伴有或不伴有细胞肿大变形，轻度炎性改变或脂肪变。肝细胞内可见一些特征性的PAS阳性耐淀粉酶样小体(diastase resistant globule)。这种小体能被荧光素标记α1-AT抗血清强染色，α1-AT抗原性(图1)。随着年龄的增长，这种颗粒状的含量位于肝细胞内质网上。说明病人α1-AT由于合成，缺乏α1-AT不能释放入血液并在肝细胞中积累。用纯合子PiZZ表现型患者多。婴儿期。α1-AT缺乏肝病的患者，如果没有改善，可能会发生进行性肝损伤。门静脉区纤维组织明显增生，逐渐形成小叶间纤维化，可进一步形成小结节或大结节肝硬化。纯合子型α1-AT缺乏会导致原发性肝癌。