发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(一)病因
目前，该病的病因尚不十分清楚由于中胚层细胞发育不全导致胶原蛋白转录和翻译过程缺陷或翻译后各种酶缺陷造成的合成障碍。
(二)发病机制
目前这种疾病的发病机制还不是很清楚。家族史多，发病多符合常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传，部分符合X连锁隐性遗传。
近年来，由于分子生物学和蛋白质化学的发展，已经确定了细胞外基质蛋白的主要成分和各种相应的基因突变。新技术的应用，如观察基质基因产物的基本功能，包括转录因子、生长因子、分化因子和细胞因子，使对发病机制的研究更加深入。目前的困难是了解特殊基因突变与临床表现的关系和突变的病理机制，以制定合理的临床治疗策略。
1.胶原生物合成的分子调节和临床疾病
(1)胶原的结构与功能：胶原保持某些器官正常的结构及功能，如眼、心肌、心瓣膜、骨骼肌、韧带、肌腱、肾、关节、软骨等。原胶原由3条多肽链(alpha由链组成，其氨基酸顺序为GLY-X-Y，GLY甘氨酸占1/3，X多为脯氨酸，Y羟脯氨酸常占1/4，3条链由氢键连接成3螺旋，两端有N及C终端前肽。目前已确认的胶原蛋白分为19型，编码30个基因，分布在12个染色体上。由于不同的基因剪切片段被转录，或不同的引物被转录RNA，使蛋白质的排序多样化。胶原蛋白被小胶原蛋白使用(minor collagen)或非胶原蛋白调节，原始蛋白被特殊或小胶原蛋白装饰，组装成结缔组织，以满足一些特殊需要，如拉伸、压力和屏障。细胞外基质蛋白(ECP)合成缺陷导致相关疾病。
结缔组织的功能：
①Ⅰ型胶原家族的作用：Ⅰ胶原蛋白家族的作用是保持皮肤、肌腱和韧带的张力。Ⅰ胶原纤维中有少量Ⅴ型胶原;Ⅶ纤维束表面分布型胶原蛋白，Ⅵ类型分布在基质中，有助于固定间质胶原蛋白。这些组织与非胶原蛋白的相互作用形成了胶原蛋白家族结构的多样性。基质蛋白多糖中的核心蛋白聚糖(decorin)附着在胶原蛋白上的功能是固定变形的生长因子-β分子到纤维表面。非胶原基质蛋白如磷酸蛋白及骨钙素(osteocalcin)使骨坚固。Ⅲ胶原蛋白是内脏平滑肌细胞的结缔组织。Ⅰ胶原蛋白与弹性组织的相互作用可以限制血管壁。
②抵抗压力：Ⅱ型胶原蛋白是软骨的主要组成部分。纤维由纤维组成Ⅺ胶原及Ⅸ型胶原蛋白调节。肥大软骨细胞等特殊软骨组织由Ⅹ产生型胶原；Ⅵ软骨原蛋白分布在软骨中，与周围结构固定，Ⅱ胶原蛋白分布在关节表面、鼻子、耳朵和眼玻璃体中。
③结缔组织的另一个功能是维持各种细胞之间的屏障机制和相互沟通。该功能主要依靠基底膜的过滤，基底膜主要由Ⅳ型胶原组成。Ⅶ胶原蛋白的功能是将基底膜固定在附近组织中。Ⅷ型胶原主要出现在血管，神经组织。这3种胶原保证多种组织如角膜、血管内皮、肾小球的基底膜等的功能正常。
新分类的胶原分子，如ⅩⅤ及ⅩⅦ胶原蛋白可能有细胞和细胞外环境之间的通道。细胞外基质可以通过细胞膜受体接收信号合成所需的成分，以适应组织的生长和修复。
(3)胶原生物合成及临床疾病:Ⅰ胶原蛋白合成缺陷引起的疾病的研究已成为所有原纤维胶原蛋白突变的例子，有助于对更复杂的突变进行更深入的研究。有许多疾病是由胶原蛋白突变引起的，或由细胞外基质代谢的酶缺陷引起的，如成骨不全(osteogenesis imperfacta)、软骨发育不全(achondroplasia)、埃莱尔-当洛综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、X-连锁.Alport综合征(Alports syndrome)、大疱性表皮裂解(epidermolysis bullosa)等。
(4)胶原合成(图1):
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①不同细胞中胶原基因的各种表现：Ⅰ胶原蛋白基因大而复杂，分布在50或51个内容子范围内。胶原蛋白基因的表达水平取决于其对转录因子的不同反应DNA原件(element)上的启动子(promotor)。这些原件位于基因编码区的远端(5上游)和内容子序列中。主要表达在骨组织中DNA不同的肌腱、血管平滑肌和皮肤原件表明不同细胞中单个基因的各种表达。
②转录：原始胶原信使RNA(mRNA)的转录是含内含子，外显子基因的完全复制。Ⅰ混合二聚体型胶原蛋白(heterodimer)[α1(Ⅰ)]2α2(Ⅰ)，从每个基因成倍转录。转录后的核mRNA进入加工程序，移除内容子。因为内容子序列会改变RNA阅读框架或使不合适的氨基酸进入编码蛋白，并在细胞核中保留一些异常产物并降解mRNA产品减少，因此必须移除内含子。这个过程是识别序列出现在内含子和外显子交接点(一组小核RNA(nuclear RNAS))，切割后，移除所有内容子序列，连接相邻的外显子。mRNA到达粗内质后，胶原蛋白被翻译成多肽α(alpha)链。mRNA原始序列的异常，如终止密码的碱基变化，或阅读框架的移位，会减少蛋白质产物。
③加工链组装：胶原蛋白mRNA经些脯氨酸残基羟化、赖氨酸羟化氨酸羟化、糖基化形成胞质mRNA。羟化的脯氨酸残留物使胶原蛋白三螺旋在生理温度下更加稳定。脯氨酸羟化酶已被克隆，其活性与胶原蛋白合成速度平行。赖氨酸羟化使骨组织形成稳定的中间链和交叉链(cross-links)。过量的赖氨酸羟化会影响三螺旋的形成。
④胞质mRNA从多肽C端向N端自组装成三螺旋，形成细胞内前胶原蛋白。并在高尔基体中分泌到细胞外
在细胞外，C及N多肽来自组装好的细胞内前胶原蛋白(intracellular procollagen)移出，形成细胞外胶原蛋白(extracellular collagen)。所有胶原α链C端部有一个高度保守的区域，这对链组装非常重要。分子突变会使异常链进入三螺旋，减少胶原蛋白的形成。GLY-X-Y三体甘氨酸残基的第一个功能是保持肽链紧密的结构，如点突变引起的甘氨酸替代，影响三螺旋形成、组装缓慢、分泌差、对组织蛋白酶敏感、正常功能。
⑤微纤维(microfibril)形成和交叉链，形成成熟胶原蛋白：形成成熟胶原纤维的最后一步是个体分子进入胶原蛋白聚合物，然后分子之间的交叉链稳定分子，由赖氨酸氧化酶启动，由三螺旋暴露区信息指导，最终形成不溶性胶原蛋白(insoluble collagen)。微纤维的正常排列对赖氨酸氧化酶开始交叉连锁非常重要。突变引起的微纤维排列紊乱会导致胶原蛋白交叉连锁缺陷，削弱结缔组织。青霉胺等阻断交叉连锁形成的物质会增加组织脆性、骨弯曲、动脉瘤等。赖氨酸氧化酶基因克隆，定位为5号染色体。没有关于交叉连锁形成的遗传缺陷的报道。放射性免疫法测量这些前肽对某些疾病的胶原蛋白合成率和激素治疗的反应具有临床价值。
2.现将埃莱尔-表1中总结了当洛综合征的分类。
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Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅷ、Ⅺ类型为常见染色体显性遗传。临床研究表明，胶原蛋白Ⅰ的α-1和α-27号染色体定位基因。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白是质胶原蛋白。基因组合表明，沿三螺旋区域的进化保守位置有大量相对较小的外显子，使其Ⅰ胶原蛋白的可溶性增加，超微结构表明胶原纤维直径增加，交联异常。前胶原肽酶缺陷可能是由于胶原蛋白的一级结构或代谢异常。常染色体隐性遗传学家在皮肤或大动脉中没有Ⅲ即使在成纤维细胞的培养中，也没有形成胶原蛋白Ⅲ因此，可能是由于型胶原合成Ⅲ型胶原相关基因异常。1990年Zafarullah三螺旋531氨基酸密码确认GCT(丙)→ACT(苏)丙氨酸等位基因的变化频率为0.68。Ⅲ型胶原同Ⅰ胶原蛋白几乎遍布全身，尤其是动脉中层、大动脉内膜、肺泡隔等间质。Ⅲ型胶原蛋白组成。根据其分布分析，Ⅲ型胶原蛋白可能与某些组织弹性的稳定性有关。此外，它对纤维的形成起作用Ⅰ型胶原蛋白也有很大的影响。Ⅲ胶原缺损可能是由血管和各种器官强度减弱引起的各种临床症状Ⅳ型通常为常染色体显性遗传，但也有常染色体隐性遗传或性连锁隐性遗传。本型胶原蛋白基因定位于164q21～q31。1988年Superti-Furga成纤维合成正常尺寸和缩短Ⅲ在三螺旋区域内，胶原链的基因和中间有一个很大的缺失，即编码区外显子16缺失。1991年Richards如果发现缬氨酸取代甘氨酸910，G→T突变。1992年Kontusaari等发现COL3-AⅠ由于甘氨酸的突变，将1018位甘氨酸密码转化为天冬氨酸密码，使其皮肤成纤维细胞分泌到介质中Ⅲ胶原蛋白的数量显著减少。在某些情况下，纤维细胞可以合成Ⅲ胶原蛋白前质，但胶原蛋白前质细胞外的所有分泌紊乱。
第Ⅴ型为性连锁隐性遗传，Ⅴ胶原蛋白基因定位于2q24.3～q31。这种类型的胶原蛋白有三个链变异体，它分布在特异性细胞周围，通常位于基底膜和间质之间，可能有助于大直径纤维的定向。真皮成纤维细胞培养合成的胶原蛋白易溶，细胞和培养液中赖氨酰氧化酶活性降低。这种酶与胶原蛋白和弹性蛋白的交联形成有关，因此缺乏酶会抑制正常胶原纤维的交联形成，导致胶原纤维形成障碍。
第Ⅵ胶原蛋白基因定位于常染色体隐性遗传中2q27.3。患者皮肤中羟赖氨酸残基减少，尿液中羟赖氨酸排泄减少。此外，成纤维细胞培养时，赖氨酸羟化酶活性降低。羟赖氨酸Ⅰ型胶原蛋白的交联形成起着特别重要的作用，其缺陷可以致富Ⅰ胶原蛋白皮肤胶原蛋白缺乏交联，从而降低皮肤弹性的稳定性，引起各种临床症状。亚型的主要原因是Ⅰ型胶原酶缺损。
第Ⅶ该类型多为常染色体隐性遗传，该类型的胶原蛋白基因定位于3p21.3。Ⅶ与胶原蛋白相比，胶原蛋白有一个三螺旋区域Ⅰ类型蛋白的三螺旋区长一半，基底层以稳定的二聚体分布在二硫键下的真皮-在表皮基底膜区，胶原蛋白前质异常堆积在皮肤等结缔组织中，阻碍正常胶原蛋白的成熟。Ryynanen等1992年证实Ⅶ真皮中型胶原蛋白-胶原蛋白的主要细胞来源可能是上皮基底膜区的表达。Ⅶ胶原蛋白仅限于分层鳞状上皮下的基底膜区域。在皮肤基底膜区域，胶原蛋白位于上乳头真皮的致密层和亚致密层区域。免疫定位证实，这种胶原蛋白是锚定纤维的主要胶原蛋白成分。真皮氨基酸分析证明，胱氨酸显著增加，甘氨酸、羟脯氨酸减少，非胶原蛋白成分增加，成纤维细胞氨基端胶原蛋白前肽酶活性显著降低，表明酶缺损可导致胶原蛋白前质合成过多，引起相应的临床症状。
第Ⅷ这种胶原蛋白基因定位于常染色体显性遗传中3q12～q13.1。由于其组织分布和生物合成性质，这种胶原蛋白在胶原蛋白中可能是独一无二的。Ⅷ型胶原蛋白-N-赖氨酸残基在原肽酶裂解位点和胶原纤维中共价分子之间交联的丢失导致内皮细胞基底膜的主要成分减少。
第Ⅸ型、Ⅹ胶原蛋白基因定位于常染色体隐性遗传中6q12～q14，后者位于6q21～q22.3。Ⅸ胶原蛋白含有半胱氨酸残基的短非胶原肽，是软骨特异性胶原蛋白。Ⅹ类型是软骨的短链次要胶原蛋白。在长骨的生长发育过程中，软骨细胞经过增殖期、肥大期和变性期，形成其他软骨发育不良和软骨疾病，其中大部分可能发生血小板功能的变化。
此外，由于胶原蛋白亚型的不断出现，其新的分型和基因定位也相继被标明，如Ⅻ胶原蛋白基因定位于6q12～q24;ⅩⅤ胶原蛋白基因定位于9q21～q22;ⅩⅥ胶原蛋白基因定位于1q34～q13;ⅩⅦ胶原蛋白基因定位于6号染色体，Ⅷ胶原蛋白基因定位于21a22.3。通过连锁分析，胶原蛋白的三核苷酸结构重复序列不稳定，可能导致无法解释的胶原病或可疑胶原病。
3.病理学用组织学、组织化学和电镜检查患者皮肤及其它器官的弹性纤维，We-schler发现胶原纤维减少，弹性纤维减少。Gulkumen观察患者皮肤胶原束排列紊乱，大小发生变化，弹性纤维交织网增多。
在血管病变严重的情况下，可以看出动脉弹性纤维破裂成碎片，粘液水肿退行性变化。简而言之，不同的报道者报告了不同的病理变化。
