无功能垂体腺瘤是由什么原因引起的？

       (一)病因

       无功能垂体腺瘤实际上是一组异质性肿瘤，其中大部分具有分裂功能（主要是促性腺激素），但其分泌功能较低，不会导致血激素水平升高，称为沉默性腺瘤(silent adenoma)。有些无功能腺瘤可能确实没有分泌功能，其细胞来源不清，称为裸细胞瘤或无特征细胞腺瘤(null cell adenoma)。

       (二)发病机制

       垂体瘤发病机制的研究有两种理论，即垂体细胞缺陷理论和下丘脑调节异常理论。现在基本统一，垂体瘤的发展可以分为两个阶段——起始阶段和促进阶段。垂体细胞本身的缺陷是起病的主要原因，在促进下丘脑调节异常等因素中发挥着主要作用。即垂体细胞突变，导致癌基因激活和（或）抑制癌基因失活，然后促进内外因素的突变细胞增殖，逐渐发展为垂体瘤。

       1.垂体瘤细胞自身内在缺陷 现在运用分子生物学技术已弄清大多数有功能的及无功能腺瘤是单克隆源性的，源于某一单个突变细胞的无限制增殖。发生变异的原因为癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有gsp、gip、ras、hst及PTTG等等，有抑癌基因MEN-1、p53、Nm23及CDKN2A等。其中gsp基因在40％的GH瘤、10％无功能腺瘤，6％ ACTH瘤中发现。gsp基因及gip2激活基因使内源性GTP酶活性受到抑制，因此酶活性受到抑制Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亚基持续活化，后两者可分别视为gsp癌基因和gip2癌基因产物。这两种癌基因产物可以直接导致核转录因子，如AP-1、CREB和Pit-l激活，增加激素分泌，启动肿瘤生长。此外，癌基因的激活会导致细胞cAMP水平增加，cAMP可刺激cyclin(细胞周期蛋白)DL和3产生cdk2和cdk4，后两者可以促进细胞由G1期进入S期。cAMP也可以诱导水平增加ras激活癌基因，ras癌基因与cmyc阻止基因协同作用pRb与F 2F结合，因为后两者的结合会阻碍细胞循环周期，防止两者的结合会加速细胞从G1期进入到S期。

       如抑癌基因MEN-111号染色体长臂13位点失活的原因(11q13)等位基因的缺失。多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A该基因的失活CpG经常发生的岛屿甲基化是导致失活的原因。因此，在未来，有可能发展一种治疗方法来抑制癌症基因CpG岛去甲基化，恢复其抗癌作用，达到治疗目的。

       2.旁分泌与自分泌功能紊乱 下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用。GHRH有促进GH分泌和GH细胞有丝分裂的作用。GHRH异位肿瘤可引起垂体GH瘤。植入GHRH可引起基因动物GH细胞增生，然后诱发垂体瘤。以上都表明GHRH增加可诱导垂体瘤的形成。一些生长因素，如FTH相关肽(PTHrP)、血小板衍化生长因子(PDGF)、转化生长因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1它们可以通过旁分泌或自分泌促进垂体瘤细胞的生长和分化。神经生长因子(NGF)的缺乏对于PRL在正常腺垂体发育阶段，肿瘤的发生和发育起着促进作用，NGF它能促进泌乳素细胞的分化和增殖。PRL对多巴胺受体激动剂不敏感的患者在肿瘤治疗过程中给予外源性NGF后，由于NGF促进肿瘤细胞的进一步分化D2受体蛋白更像是正常泌乳素细胞的细胞，可以提高药物抵抗力。

       3.下丘脑调节功能障碍 下丘脑抑制因子的减弱也可能促进肿瘤的发生。肾上腺性Cushing肾上腺切除术后，综合征患者皮质醇对下丘脑CRH负反馈抑制分泌减弱，CRH患者分泌增患者很快就会发生ACTH腺瘤。垂体常见于慢性原发性甲状腺功能减退症患者TSH肿瘤。这足以表明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制和随后的下丘脑调节功能障碍可以促进垂体腺瘤的发生。