急性出血性坏死性肠炎是由什么原因引起的？

       (一)病因

       到目前为止，对AHNE病因的发病机制没有令人满意的解释，但对一些易感因素和推理有相同的看法。这些易感因素包括：肠道缺血、肠道感染、肠屏障功能损伤、呼吸窘迫综合征、出血、窒息、先天性心脏病合并心力衰竭、败血症、休克、低温、红细胞增多、（或）高血液粘度、人工喂养等。现在认为这种疾病的发病率和感染是由B毒素的Welchii杆菌(C型产气荚膜杆菌)，B毒素可导致肠组织坏死和坏疽性肠炎。

       在巴布亚新几内亚高原布亚新几内亚高原地区，研究发现当地居民肠内蛋白酶浓度较低，这是耐热胰蛋白酶抑制因子，低蛋白饮食和当地甘薯作为主食(heatstable trypsin inhibitors)相关动物实验中，胃管灌注Welchii杆菌液，动物不致病；但如果生甘薯粉或含有胰蛋白酶抑制因子的大豆粉同时灌注，会引起与急性出血坏死性肠炎相同的组织病理变化。动物实验还证明，含有胰蛋白酶的狗胰提取物可以预防和减少疾病的发生和发展。上述事实表明，除了食用污染致病菌的肉类食品外，还有其他饮食因素，如饮食习惯突然改变，从多吃蔬菜到多吃肉类，改变肠道生态，有利于Welchii杆菌的繁殖；或者如果饮食主要是甘薯，肠内胰蛋白酶抑制因子的存在，B减少毒素的破坏。

       本病的主要病理变化为肠壁小动脉内纤维蛋白沉着和栓塞引起的小肠出血和坏死。空肠和回肠是常见且严重的病变部位；有时也会涉及十二指肠、结肠和胃；少数情况下，整个胃肠道都会受到影响。病变通常是分段的，可以局限于肠道的一段，也可以是多发性的。病变通常从粘膜开始，表现为肿胀和广泛出血。褶皱顶部覆盖着绿色假膜，但病变与正常粘膜之间有明显的界限。病变可延伸到粘膜肌层，甚至涉及浆膜。病变的肠壁明显增厚、硬化，严重者可引起肠溃疡和肠穿孔。镜下可见病变粘膜有不同深度的坏死变化，轻度仅在绒毛顶部，重度可累及整个粘膜层。除广泛出血外，粘膜下层还可有严重的水肿和炎症细胞浸润。肌层和浆膜层可有轻微出血。肠道平滑肌可见肿胀、断裂、玻璃样变和坏死。血管壁为纤维素样坏死，也可形成血栓形成。肠壁肌神经丛细胞可能有营养不良性变化。

       除肠道病变外，肠系膜局部淋巴结肿大软化；肝脂变性、急性脾炎、间质性肺炎、肺水肿；个别病例也可伴有肾上腺灶性坏死。

       急性结石性胆囊炎的发病是由结石阻塞胆囊管，导致胆囊内胆汁滞留和继发性细菌感染引起的急性炎症。如果只有炎症、充血和水肿发生在胆囊粘膜层，则称为急性单纯性胆囊炎。如果炎症影响整个胆囊层，胆囊充满脓液，浆膜表面也有脓性纤维素渗出，则称为急性化脓性胆囊炎。胆囊因脓肿而极度膨胀，导致胆囊壁缺血和坏疽，即急性坏疽性胆囊炎。坏死的胆囊壁可以穿孔，导致胆囊性腹膜炎。胆囊穿孔主要发生在胆囊底部或结石嵌入的胆囊壶腹部或颈部。如果胆囊穿孔到邻近的器官，如十二指肠、结肠和胃，可引起胆瘘。此时，胆囊内的急性炎症可通过瘘管排出，炎症可迅速消失，症状可缓解。如果胆囊内的脓液排入胆总管，可引起急性胆管炎，少数人也可发生急性胰腺炎。大多数致病菌为大肠杆菌、厌氧菌和粪链球菌，厌氧菌占瘘管，炎症可迅速消失10～15％，但有时可以高达45％。

       急性非结石性胆囊炎，胆囊管常无阻塞。大多数患者的病因尚不清楚。常发生在创伤后，或一些与胆囊无关的腹部手术后，有时也可发生在一些非溶血性贫血儿童。一般认为脱水、禁食、麻醉止痛剂的应用以及严重应激反应引起的神经内分泌因素的影响，导致胆囊收缩功能下降、胆汁滞留和胆囊粘膜阻力下降。在此基础上，继发性细菌感染，最终导致胆囊急性炎症。也有人认为，有些病例是由胆囊营养血管急性栓塞引起的。这种急性非结石性胆囊炎的病理演变与结石性胆囊炎相似，但病程发展迅速。一般来说，坏疽性胆囊炎发展在24小时内，表现为整个胆囊的坏疽。

       (二)发病机制

       1.肠道缺血 由多种原因引起的内脏血管收缩，肠系膜血管供血不足可导致肠道缺血损伤，肠粘膜对缺血的易感性最为突出。实验观察老鼠失血性休克1h之后，小肠粘膜自溶。

       缺血性损害的临床治疗原则应尽快恢复血液，然后灌注(reperfusion)增加组织供氧，但恢复灌流后长期缺血会再次灌注损伤(reperfusion injury)，这种损伤是由钙过载、氧自由基生成和中性粒细胞激活引起的，包括弹性蛋白酶(elastase)和胶原酶(collagenase)各种酶的释放和内皮细胞稳态失衡。

       2.肠道感染 肠道是人体最大的细菌库。由于肠粘膜本身的保护作用，细菌和毒素不能入侵，这种保护作用被称为防御屏障。休克、肠缺血、窒息、人工喂养不良等都会导致肠道屏障的破坏，导致肠道细菌微生态失衡和细菌和毒素的入侵AHNE。

       对于AHNE目前对致病性病原体还没有确切的了解，但厌氧菌、大肠埃希杆菌、特异性克雷白菌、梭状孢子或产气荚膜菌甚至病毒都可以从患者的粪便中分离出来，可导致肠壁感染、坏死和穿孔。C型产气荚膜杆菌(β毒素的Welchii杆菌)易引起致病作用，引起肠道微循环障碍，表现斑片状坏疽性肠道病变。

       3.肠屏障功能不全 肠屏障功能包括了机械、免疫、生物、化学及运动功能屏障。在正常情况下肠黏膜上皮细胞、细胞间连接与菌膜构成了机械屏障，且肠道黏液和黏蛋白形成了覆盖于肠黏膜表面的弹性蛋白层，使细菌不能入侵并对化学和机械性刺激起到保护作用。正常情况下由肠黏膜分泌的分泌型免疫球蛋白(sIgA)它对粘膜局部免疫功能非常重要。它是一种免疫屏障。它的作用是在粘膜表面形成保护层，防止细菌粘附，凝结细菌，抑制细菌活性，中和细菌毒素，抵抗病毒。sIgA缺乏细菌粘附在粘膜上皮并形成集落，导致门静脉和淋巴系统侵入细菌和内毒素循环，形成肠道内毒素血症和细菌易位(bacteria translocation，BT)。

       4.对炎性介质的作用 AHNE近年来，发病机制更多地集中在炎症介质的研究上。在一定条件下，损伤、肠源性内毒素血症和细菌易位会刺激细胞因子和炎症介质的连锁反应AHNE在动物实验模型中发现了血小板活化因子(PAF)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素6(IL-6)及内皮素1(ET-1)可能是引起其发病的重要炎症介质。

       虽然上述例子引用了多种原因来解释疾病的发生，但有些病例没有上述易感因素。有材料证实AHNE由于可卡因的发生与病毒感染和孕妇可卡因成瘾有关α-肾上腺能减少子宫血流，增加胎儿肠系膜血管收缩，导致胎儿缺氧和一系列变化。

       病变多侵犯空肠下段或回肠上段，只有少数病例同时出现所有小肠和结肠受累。病变性肠道一般表现为充血、水肿、肠壁增厚、失去弹性和蠕动，可见灶性坏死。严重者有浆膜下出血点和片状坏死，肠管扩张，肠腔内充满浑浊血液和坏死物质。受累的肠段也可以侵入所有小肠和结肠，导致穿孔和腹膜炎。病变性肠道膜也可以受累，导致淋巴结肿大。病变从粘膜下层开始，上升到粘膜层后逐渐扩展到肌肉层。一般来说，粘膜病变的范围大于浆膜表面显示的病变范围。镜下肠壁各层均有充血、水肿、大量淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、嗜酸性和中性粒细胞浸润、血管壁胶原纤维肿胀和纤维样变性、肌间神经节细胞退行性变、小血管坏死和血栓形成、局灶性出血、坏死和溃疡。