尿崩症是由什么原因引起的？

       (一)病因

       1.中枢性尿崩症 任何导致AVP合成、分泌和释放损伤都会导致这种疾病，中枢性尿崩症的病因有三种:原发性、继发性和遗传性。

       (1)原发性：病因不明者占1/3～1/2。此型患者的下丘脑视上核与室旁核内神经元数目减少，Nissil颗粒耗尽。AVP神经垂体缩小合成酶缺陷。

       (2)继发性:中枢性尿崩症可继发于下丘脑-神经垂体损伤，如颅脑损伤或术后、肿瘤（包括原发于下丘脑、垂体或鞍侧的肿瘤或继发于乳腺癌、肺癌、白血病、类癌等恶性肿瘤的颅内转移）；结核病、梅毒、脑炎等传染病；结节病、肉芽肿病（如 Wegener肉芽肿组织细胞增生Hand-Schüller-Christian疾病；脑血管疾病，如血管瘤；自身免疫性疾病，有人发现血液中有下丘脑AVP 细胞本身的抗体；Sheehan综合征等。

       (3)遗传:遗传方式可以X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。X连锁隐性遗传方为女性遗传，男性发病，杂合子女可尿浓度差，一般症状轻，无明显多喝多尿。wolfrarn综合征或称DIDMOAD综合征，临床综合征包括尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋。它是一种常染色体隐性遗传疾病，通常是家族性的。患者从小就多尿。这种疾病可能是由渗透压感应器缺陷引起的。

       2.肾性尿崩症 肾脏对AVP肾性尿崩症是由遗传性和继发性引起的。

       (1)遗传:X-连锁隐性遗传方式，由女性遗传，男性发病，多为家族性。近年已把肾性尿崩症基因即G蛋白耦联的AVP-V2R精确定位基因X长臂端粒染色体Xq28带上。

       （2）继发性：慢性肾盂肾炎、阻塞性尿路疾病、肾小管酸中毒、肾小管坏死、淀粉样变、骨髓瘤、肾移植、氮血症等多种疾病引起的肾小管损伤。代谢紊乱，如低钾血症和高钙血症，也可导致肾性尿崩症。各种药物可引起肾性尿崩症，如庆大霉素、头孢唑林钠、诺氟沙星、阿米卡星、链霉素、大剂量地塞米松、过期四环素、碳酸锂等。碳酸锂的应用20％～40％肾性尿崩症可能是由锂盐引起的cAMP产生障碍，干扰肾脏对水的重吸收。

       一般来说，中枢性尿崩症可分为先天性和获得性两类。前者主要包括家族性中枢性尿崩症、家族性垂体功能减退症和先天性巨细胞病毒感染引起的尿崩症；后者主要包括创伤、手术、肿瘤、缺血、感染、肉芽肿病变和自身免疫引起的特发性中枢性尿崩症。先天性中枢性尿崩症、特发性中枢性尿崩症和自身免疫性中枢性尿崩症是由神经垂体系统本身的病变引起的。有些人称之为原发性中枢性尿崩症；创伤、手术、肿瘤、感染、肉芽肿和血管疾病引起的人称为继发性中枢性尿崩症。

       根据20世纪80年代的数据，约30％病例为特发性；25％与脑肿瘤有关的病例；20％由颅脑手术引起的病例；16％病例继发于脑外伤。近年来，由于CT 和MRI临床医生可以更早地发现大脑中的小肿瘤，因此肿瘤的比例增加，而特发性中枢性尿崩症的比例相对降低。中枢性尿崩症的病因也与年龄有关：在儿童中，大约60％与脑瘤有关，25％与脑退行性病变有关。

       【发病机理】

       1.血管加压素的生理

       (一)AVP合成代谢 血管加压素在下丘视上核和室旁核神经元中合成。其原产物为前激素原，进入高尔基体形成激素原，后者包裹在神经分泌囊泡中。囊泡沿垂体束轴突流至垂体，通过酶产生活性九肽，即精氨酸血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)和分子量(neurophysin)以及由39种氨基酸组成的糖肽。这三种产物都释放到外周血液中。AVP下丘脑神经元分泌后，沿丘脑分泌-垂体束下至末梢，储存在垂体中。近年来发现AVP纤维也可以在中间隆起外侧带，AVP垂体门脉系统也可分泌到第三脑室底部和脑干血管运动中心。

       AVP结合肾远曲小管和集合管内皮细胞，促进水从管腔流向间质，有助于保持渗透压和体液容量的恒定。AVP血浆浓度低，无血管活性，但浓度高AVP作用于V1受体可引起血管收缩。存在于脑轴突AVP参与学习和记忆过程的可能性正中隆起AVP纤维可以促进ACTH释放有关。

       血浆和尿液AVP可通过免疫法测定浓度。神经垂体在随机摄入液体时，含有近6个单位或18mmol(20μg)的AVP，外周血AVP浓度在2.3～7.4pmol/L(2.5～8ng/L)。血中AVP浓度随昼夜变化，深夜和早晨最高，下午最低。正常供水时，健康人24小时从垂体释放。AVP23～1400pmol(400～1500ng)，从尿中排出AVP23～80pmol(25～90ng)。禁水24~48小时后，AVP释放量增加3~5倍，血尿水平持续增加。AVP主要灭活在肝肾，近7％～10％的AVP以活性的形式从尿液中排出。

       (二)AVP释放的调节

       1.渗透压感受器 AVP释放受到各种刺激的影响。正常情况下，AVP释放主要是由于下视丘渗透压传感器的调节，渗透压的变化刺激AVP产生和释放。血浆渗透压的变化和变化AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压保持在狭窄范围内。给正常人20ml/kg水负荷后，平均血浆渗透压为281.7mOsm/kg·H2O注射高渗盐水后，血浆渗透压为287.3/kg·H2O。

       2.容量调节 血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器，通过减少压力感受器对下视丘的张力抑制冲动来刺激AVP释放。此外，由呼喊、直立和温暖环境引起的血管舒张可以刺激这种机制恢复血容。减少容量可以使循环AVP浓度达到高渗透压引起的AVP浓度的10倍。

       3.压力感受器 低血压刺激颈动脉和主动脉压力感受器AVP释放。失血所致的低血压是最有效的刺激，此时血浆AVP浓度显著增加，可导致血管收缩，直至恢复血容维持血压。

       4.神经调节 许多神经递质和神经质和神经多肽都有调节作用AVP释放功能。如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、组织胺，缓激肽，γ-可刺激神经肽等AVP释放。随着年龄的增长，AVP当血浆渗透压升高时，反应性增强，血浆AVP浓度增加。。这些生理变化可能会增加老年人易患水储存和低钠血症的风险。

       5.药物影响 能刺激AVP释放的药物包括烟碱、吗啡、长春新碱、环磷酰胺、氯贝丁酯、氯磺丙脲和一些三环抗抑郁药。乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用。苯妥英钠和氯丙嗪可以抑制AVP释放产生利尿作用。

       (三)AVP对禁水和水负荷的反应 禁水会增加渗透压，刺激抗利尿激素的释放。禁水后，最大尿液渗透压随肾髓质渗透压等肾因素而变化。正常人禁水18~24小时后，血浆渗透压很少超过292mOsm/kg·H2O。血浆AVP浓度增加到14~23pmol/L(15～25ng/L)。进水后可抑制AVP释放。正常人饮用20ml/kg水负荷后，血浆渗透压降至平均水平281.7mOsm/kg·H2O。

       (四)AVP释放与口渴的关系 正常情况下，AVP释放和口渴的感觉是一致的，两者都是由浆液渗透压的轻微增加引起的。当血浆渗透压升高到292mOsm/kg·H2O在上述情况下，口渴逐渐明显，直到尿液浓度达到最大限度。因此，在正常情况下，由失水引起的轻度高钠可以增强口渴，增加液体摄入量，以恢复和维持正常的血浆渗透压。相反，当口渴丧失时，饮用水不能及时纠正体液损失，尽管此时AVP释放能最大限度地浓缩尿液，仍会发生高钠血症。

       (5)糖皮质激素的作用 肾上腺皮质激素及AVP在水的排泄方面有吉抗作用。考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVP糖皮质激素可以防止水中毒，并在肾上腺皮质功能下降时对水负荷反应异常。当肾上腺功能下降时，尿液释放可能部分是由于循环AVP但糖皮质激素过多是由糖皮质激素引起的AVP缺水可直接作用于肾小管，降低水的渗透性AVP在缺乏的情况下增加自由水的排泄。

       (六)AVP细胞学机制的作用 AVP作用小肾小管的机制：①AVP肾小管细胞膜与管腔对面V2受体结合;②激素-受体复合物通过鸟苷酸刺激蛋白激活腺苷酸环化酶；③环磷酸腺苷(cAMP)生成增加；④c-AMP将蛋白激酶转移到腔面细胞膜上，激活膜上；⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化；⑥腔膜增加了水的渗透性，增加了水的重吸收。许多离子和药物会影响AVP作用。钙和锂抑制腺苷酸环化酶AVP抑制依赖的反应cAMP蛋白激酶。相反，氯磺丙脲增强AVP诱导腺苷酸环化酶。

       2. 在AVP功能障碍发生在生成和释放的任何环节都会导致疾病。中枢性尿崩症可分为四类：①类型:禁水时血液渗透压明显升高，尿液渗透压很少升高，注射高渗盐水时没有AVP释放。这种类型确实存在。AVP缺乏。②类型：禁水时尿液渗透压突然升高，但注射盐水时没有渗透压阈值。这些患者缺乏渗透压感觉机制，只能刺激严重脱水导致的低容量AVP释放。③型：随着血浆渗透压升高，尿渗透压略有升高，AVP释放阈值增加。这些病人很慢AVP释放机制或渗透压感受器敏感性降低。④类型：血液和尿液渗透压曲线移动到正常右侧，当血浆渗透压正常时，患者开始释放AVP，但释放量低于正常。②～④病人对恶心、烟碱、乙酰胆碱、氯磺丙脲、安全明有很好的抗利尿作用AVP在适当的刺激下，存在合成和储存。在很少的情况下，②～④无症状高钠血症患者尿崩症非常轻微，甚至缺乏尿崩症的依据。