脂蛋白肾小球病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       遗传学研究表明，该病是常染色体隐性遗传。

       (二)发病机制

       脂蛋白肾小球病的发病机制尚未完全澄清，其中大多数被认为与脂质代谢异常有关。已知脂质代谢异常会促进肾小球损伤；肾小球病变也会影响脂质代谢。许多全身性疾病（包括罕见的疾病）Fabry病、Nieman Pick及Gaucher疾病)会增加肾脂质沉积。肾脂质沉着是肾病综合征的继发性，高脂血症是其特征的表现，因为肾病综合征经过有效治疗，使血浆脂质正常化。在这种情况下，高脂血症是肾病的后果。

       脂蛋白代谢的主要途径是其受体的代谢途径。脂蛋白是受体识别脂蛋白的信号和标志apo E它也是载脂蛋白的主要成分之一。Apo E它不仅可以与乳糜微粒残基受体和低密度脂蛋白受体结合，还可以与乳糜微粒残基受体结合apo E成为影响血脂水平的重要因素。研究发现，不同的基因表现类型apoE，因此，这些受体具有不同的受体活性apo E异构体可能会影响血脂的代谢。例如，它含有E4/4基因表现型机体，apo E受体结合活性明显增强，乳糜残基清除速度加快，血脂水平降低；家族性Ⅲ高脂蛋白血症apo E基因表现为纯合子apoE2/2，这种apo E由于脂蛋白代谢紊乱，血浆脂质水平升高，异构体与脂蛋白受体结合能力存在缺陷。apo E基因表现杂合子apoE2/2是主要的，因此认为这种异构体也存在与脂蛋白受体结合的能力缺陷，导致血浆脂蛋白水平升高。这种疾病是家族性的Ⅲ高脂血症有许多相似之处：血浆总胆固醇、三酰甘油和apo E平均水平上升，电泳显示前β脂蛋白带增宽，表现为肾病综合征等。但后者有早发动脉粥样硬化的倾向，常出现黄色瘤、间歇性跛行、高尿酸血症等。这些临床表现不是脂蛋白肾小球病，说明有区别。apo E基因表现研究推测包括E杂合子可能有脂蛋白肾小球病的倾向。

       另一个学者从apo E异构体氨基酸分析发现，这些异构体的主要结构不同，从而推测是否由于氨基酸的更换而影响脂蛋白结构，甚至脂蛋白结构，容易沉积在肾小球中，直接对肾小球造成损害。例如，有些人发现了apo E3含半胱氨酸1，apo E4不含半胱氨酸，apo E2含有2个半胱氨酸apo E由于半胱氨酸/精氨酸的交换，3-1个精氨酸反映了它们之间的电荷差异。肾小球基底膜总是以负电荷为主，推测apo E2易与基底膜结合，不易从毛细血管中清除。

       Oikawa还发现3例脂蛋白肾小球病患者apo E异构体比较特殊，145位精氨酸被脯氨酸取代，以地名(仙台)命名为异物，称为apo E仙台即apo E Sendai。由于脯氨酸结构中的氮原子在刚性五元环中，肽键氮原子上没有氢，因此不可能形成氢键。一般认为，在肽链中出现脯氨酸残基的部位，肽链转向转折点，无法形成α-所以脯氨酸是螺旋α-螺旋的“杀手”。在apo E Sendai，因脯氨酸破坏apo E蛋白质的螺旋结构产生全部或局部畸变，进一步沉积在肾小球中，导致肾小球病变。

       从上面可以看出，脂蛋白肾小球发病机制的研究热点主要集中在apo E基因表现与脂蛋白代谢的关系apo E异构体氨基酸一级结构的变化导致球蛋白结构畸变的致病性问题。Watanabe提出脂蛋白肾病的原位发病机制。Saito通过电镜观察还发现，脂蛋白沉着最初发生在肾小球系膜中，过量的脂蛋白物质可以突入肾小球毛细血管腔，形成脂蛋白血栓形成。脂蛋白血栓形成的成分取决于患者各种脂质的成分和含量。An Hang Yang其他人认为，基因表现在脂蛋白肾小球病的发病机制中并不十分重要，毛细血管局部环境的变化可能更重要。他们使用抗氧化剂普罗布考(Probucol，丙丁酚)治疗本病有效，因此推测脂蛋白沉着可能与肾小球毛细血管局部环境异常和前氧化有关。需要深入研究脂蛋白肾小球病的确切发病机制。