老年慢性粒细胞白血病治疗前的注意事项

       (一)治疗

       慢粒治疗可分为化疗、干扰素治疗和骨髓移植。化疗的目的是缓解疾病，而不是治愈疾病。白细胞总数通过化疗保持在10×109/L，并继续长期无症状。在各种慢粒治疗方法中，骨髓移植治疗可能会治愈疾病，干扰素可以缓解部分患者的生物学，其他治疗方法一般不能改变慢粒的自然病程。

       1.化学治疗

       (1)羟基脲(hydroxyurea，Hu)：羟基脲已成为治疗慢粒的首选药物。它是核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，间接抑制DNA合成，是S期特异性药物。该药效果迅速，剂量为1~4g/d，白细胞可以在几天内迅速下降2~3次。当白细胞下降到20×109/L当白细胞降到一半时，剂量减半。10×109/L改用小剂量(0.5～1g/d)维持治疗。为了调节药物剂量，需要经常检查血液图像。副作用较少，包括消化系统症状或皮肤发红、皮疹等。该药物排出迅速，无积累作用，无后续严重副作用。收缩脾脏的效果也很快。白细胞的正常时间比白消安（马利兰）短。慢性期比白消安（马利兰）长，口服方便。它是治疗慢性粒子的慢性期(CML-CP)一线药物对加速期也有效。Hu慢粒慢性期的血液学缓解率为70％～80％，但不能消减Ph染色体及防止急变。

       (2)白消安(busulfan，Bu，马利兰):用药2~3周后，外周血白细胞开始减少，停药后白细胞可持续2~4周。所以要掌握剂量。初始剂量为4~6mg/d，口服。当白细胞降到20×109/L稳定后暂停用药(1~3天，每次2mg)，使白细胞保持在(7～10)×109/L。个别患者即使剂量不大也可能出现骨髓抑制，应保持警惕。长期用药可导致皮肤色素沉着，类似于慢性肾上腺皮质功能下降、精液缺乏和更年期，以及促进急性变化的可能性。

       (3)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，静滴]不仅可以控制病情的发展，还可以使病情发展Ph阳性染色体细胞减少甚至转阴。

       (4)高三杉酯碱(homoharringtonin，HHT)：抗白血病药物白血病药物。Ph(+)恶性克隆。对骨髓也有显著的抑制作用。2mg/(m2·d)，2每周1个疗程，间歇1~2周可重复用药。

       (5)靛玉红(indirubin)也是从中药中提取的原药。剂量为75~150mg/d，分次口服。白细胞在20~40天内下降，约2个月内下降到正常水平。血液学缓解率为80.6％，也不能达到遗传缓解或预防急变，对急变期无效。副作用包括腹痛、腹泻、骨关节疼痛等。

       (6)其他药物:硫嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺等联合化疗也有效。但只有在上述药物无效时才能考虑。

       （7）慢性期强化治疗：慢性期2~4年后，大多数病例进入加速期和急性变化期，提出在慢性期应用强联合化疗，改善病程进展。COAP、DOAP中位生存期不仅可以延长(从30~45个月到50~65个月)，还可以延长1/3~1/2的病例Ph(+)克隆细胞数降至30％但这种方法还没有被广泛采用。化疗时应使用别 醇(0.1g，1次/6h)。每天保持尿量1500ml预防高尿酸血症肾病。白细胞下降后停药。

       2. 干扰素的生物治疗α(Interferon-α，IFN-α)治疗慢粒的目的不仅是缓解患者的血液学，更重要的是减少和消除细胞遗传学和完全生物学Ph(+)细胞。它可使70％患者血液学缓解(HCR)，30％～40％患者获得遗传学缓解，少数疾病A(0～20％)RT-PCR转为阴性，约可使25％患者无急变期，中位生存期明显长于Bu或Hu(72个月∶52但对加速期和急变期无效。剂量为300~900万U/d，每周3~7次皮下注射，持续用药1~2年。

       因为干扰素(IFN-α)治疗后起效约1~3个月，现在有学者较多Hu与Bu或小剂量阿糖苷和干扰素(IFN-α)。目前，西方国家已经干扰了干扰素(IFN-α)列为治疗CML-CP的一线药物。常见副作用为注射后数小时发生寒战、高烧、全身肌肉关节酸痛，解热镇痛药可减轻此不良反应，但仍有少数病人不能耐受。部分病人多次用药后发热减轻或消失。少见的副作用有体重减轻、免疫性溶血、血小板减少或甲状腺炎。偶有心律不齐、充血性心功能不全或精神抑郁。个别病人因产生抗干扰素(IFN-α)如果抗体导致药物失效，可在间歇2~4周后暂停用药。

       3.骨髓移植和外周血干细胞移植

       (1)同一异体骨髓移植(allo-BMT，ABMT)：只有骨髓移植才能治愈慢粒，传统化疗不能延长慢粒的慢性期或提高其生存率。长期观察表明，50％～60％慢粒慢性期患者月经ABMT之后可以恢复。如果在加速期或急变期进行移植治疗，其成功率和预后远低于慢性期。目前建议慢粒应在发病后一年内进行移植治疗，否则一旦病情进入加速期，疗效和预后将完全不同。

       行骨髓移植应综合考虑以下因素：①随着年龄的增长，移植后患者的年龄和一般情况GVHD间质性肺炎的发病率增加。一般认为年龄≤35岁最佳。②疾病的严重程度和各种预后因素。③有无HLA配套供体。因此，老年患者不提倡行异体骨髓移植。

       (2)自体造血干细胞移植可以治愈相同的异体骨髓移植，但只有少数患者受益于供体和患者的年龄，而自体造血干细胞移植(ASCT)不受上述两个因素的限制，具有更实用的应用价值。研究发现，大多数慢性粒子患者的血液和骨髓都含有大量的正常造血祖细胞。虽然这些正常的造血细胞受到体内白血病细胞增殖优势的抑制，但其功能是完整的。

       自体移植治疗慢性粒子的效果优于常规化疗，其5年生存率明显高于常规化疗组。对于慢性患者，年龄因素对患者近期疗效有一定影响。然而，与长期生存率相比，年龄因素没有明显影响。因此，自体移植不仅对年轻慢性粒子患者有益，而且对大多数老年患者也有一定的疗效。移植后预防性干扰素α有利于正常造血的恢复。

       4.择优方案

       (1)慢粒慢性期治疗:

       ①羟基脲+干扰素α常用方案：羟基脲1.0g/次，3 次/d，假如白细胞低于口服。10×109/L，可逐渐减少或停止用药。当白细胞显著增加时，可添加别 醇100mg/次，3 次/d，口服，防止细胞损伤引起的高尿酸血症。α300 万U，3 次/周，皮肤注射。用药时间超过半年。

       干扰素α300万U，3次/周，皮肤注射。用药时间超过半年。

       ②小剂量阿糖胞苷+干扰素α：本方案被国内外专家认为是最好的方案，可以获得血液学缓解和遗传学缓解，即Ph染色体及bcr/abl融合基因转阴，患者生存期明显延长。

       阿糖胞苷20mg/m2，2次/d，肌肉注射，每月用药2~3周，需要6个月以上。

       干扰素α 300万U，3次/周，皮注。

       (2)慢粒急变期治疗:一旦慢粒患者发生急性变化，治疗方案疗效不佳。如果是慢粒急变，首选IA方案：

       伊达比星(去甲氧柔红霉素)(I)10mg，第1~3天，静推。

       阿糖胞苷(A)100mg，1次/12h，第一~7天，静滴。

       其次，可以选择VAC方案：

       依托泊苷(足叶乙苷)；VP-16)100mg，静推1~3天，8~10天。

       阿糖胞苷的中剂量(A)500mg，1次/12h，静点1h以上。

       卡铂(C)150mg，第1~3天，第8~10天，静滴。

       5.处理慢粒的几种特殊情况

       (1)巨脾:慢粒合并巨脾的人一般不需要做脾切除术。大多数化疗药物都是有效的。慢粒缓解后，脾脏会缩小。当巨脾症状明显，不适合手术切除时，可考虑局部放疗。对于血小板明显减少或贫血等脾亢症状需要频繁输血的人，可考虑做脾切除术。

       (2)高粘血症:慢粒患者高粘血症的主要原因是外周血白细胞计数过高(>300×109/L)。白细胞分离术和化疗可用于治疗。白细胞下降后减少或停药。

       (3)血小板增多的治疗:据国外文献报道，约有慢粒患者8％诊断明确时，血小板计数>1000×109/L。可采用慢粒合并血小板增多的治疗方法γ干扰素或血小板分离术或化疗。一般不主张用32P阿司匹林治疗合治疗。如果慢粒在病程后期血小板增多，要警惕可能是急变或加速期的先兆。

       (4)脾梗死：一般采用保守治疗。重者及梗死反复发作者，可作脾切除。

       (5)阴茎异常勃起:慢粒患者阴茎异常勃起的原因与外周血高白细胞和血小板计数过高有关。文献报道发生率为1％～2％。治疗主要针对高白细胞和高血小板计数。

       6.治疗展望

       (1)日本学者首先提出乌比美克(Bestatin)：通过免疫调节或纠正，可以调节或纠正抑制剂CML干细胞的粘附功能使其造血干细胞增殖分化正常。他们报道了23例Ph+CML全部达到慢性期HCR，其中6例达到遗传学缓解甚至可能bcr/abl融合基因转录产品消失。现有的国产产品正在临床上Ⅱ期试验中。

       (2)Herbimycin(Benzoquinoid asamycin antibiotic)：为苯奎类环状霉素，是酪氨酸激酶抑制剂。体外实验对CML及Ph(+)ALL对细胞株有明显的抑制作用Ph阴性细胞株无效。实际上是对抗酪氨酸激酶活力，不降低bcr/abl表达。药物仍处于体外实验阶段。

       (3)氟达拉滨(Fludarabin)治疗慢性淋巴细胞白血病的有效药物：体外实验证明该药物能对抗bcr/abl抑制死亡的程度。一些学者将该药物列入强化治疗计划，但尚未看到单一药物治疗CML的报道。

       (4)基因治疗中反义寡核苷酸技术的研究最具吸引力，体外实验结果相当多。目前还存在一定的技术难点，尚未推广应用，但基因治疗是征服肿瘤的一种很有希望的治疗方法。

       7.疗效标准

       (1)血液学标准:血液学完全缓解(HCR)：所有症状和体征消失，包括脾肋下无法触摸，血象和骨髓象正常，外周血白细胞数≤10×109/L，所有成熟细胞，红细胞、血红蛋白和小板正常持续4周以上。

       缓解血液学(PHR)：①治疗前白细胞数减少50％以上或≤20×109/L(2万/mm3)，血红蛋白和血小板数正常，骨髓中原粒早期幼粒细胞低于10％：或②白细胞数正常但仍有幼稚细胞;或③治疗前脾缩小50％或者仍然可以触及。上述条件持续4周以上。

       血液学进步：白细胞数及血小板数较治疗前减少50％但未能达到正常血象和骨髓象。<50％。<50％。

       无效：疗效低于血液学进步。

       (2)遗传标准:

       完全缓解遗传学：无遗传学Ph染色体。

       主要遗传学缓解：Ph染色体<35％。<35％。

       次要遗传缓解：Ph染色体占35％～99％。

       基因缓解:血液学缓解和遗传学完全缓解bcr基因重排或RT-PCR bcr/abl mRNA转阴。

       (二)预后

       化疗后中位生存期为39~47个月。5年生存率为25％～50％，个人可以存活10~20年。加速期患者存活12~18个月，部分患者治疗后仍回到慢性期。一旦发生急性变化，存活期只有3~6个月，很少超过1年。

       不良预后因素：①老年;②巨脾;③血中原粒细胞数过高；④嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多；⑤Ph阴性染色体；⑥骨髓纤维化是明显的。急性变化、感染、出血、浸润和全身衰竭导致慢性颗粒患者死亡