青年人中的成年发病型糖尿病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       随着生物学和遗传学的进步，已被证实MODY遗传原因和单基因突变，但实变基因具有遗传异质性。最早确立的MODY基因与疾病连锁关系是1991年G.L Bell等在研究RW在家里得到的。他们回顾并跟踪了5代360名家庭成员30年，第一次发现家族糖尿病和第20号染色体长臂(20q12-q13.1)上腺苷脱氨酶(adenosine deaminate，ADA)基因附近有紧密的连锁关系，因此与该地区有连锁关系的糖尿病被称为MODY1。进一步研究发现，MODY1转录因子肝细胞核因子存在于该区域-4α(hepatic nuclearfactor-4α，HNF-4α)基因突变引起的。随着分子生物技术的发展和遗传统计方法的进步，以及人们对MODY对异质性的认识越来越高MODY至少有6种家庭系统被研究报道和分类。MODY亚型，除MODY1以外还包括MODY2/葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)，MODY3/肝细胞核因子1α(HNF-1α)，MODY4/胰岛素启动子因子1(insulin promoter factor 1，IPF1)，MODY5/肝细胞核因子1β(HNF-1β)，MODY 6/神经源性分化因子1(NeuroDL/BETA2)。另外还有16％～45％典型的家庭系统MODY临床表现和遗传特征，但分子遗传学机制尚明确，称为MODY-X(表1)。各MODY除了不同的遗传背景外，亚型的临床表型也有自己的特点，是一组异质性慢性高血糖综合征。

       (二)发病机制

       6种MODY亚型中，除MODY 2除了葡萄糖激酶基因突变外，其余都是调节胰岛素基因表达的转录因子变异。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一种限速酶β催化葡萄糖在细胞和肝细胞中转化为6-磷酸葡萄糖β细胞中的葡萄糖激酶受血液中葡萄糖浓度的调节。血糖升高可直接增强葡萄糖激酶活性，加快葡萄糖代谢，进一步促进胰岛素分泌。因此，胰岛β细胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感觉器”所谓；肝脏中的葡萄糖激酶由胰岛素调节，进食后血糖升高，胰岛素分泌增加，葡萄糖激酶活性增强，促进肝细胞中糖原的合成。β细胞葡萄糖激酶活性的轻微下降将提高葡萄糖诱导的胰岛素分泌的感觉阈值MODY 2发生的主要机制。目前已发现130多种MODY 2相关葡萄糖激酶突变，包括无义突变、错义突变、缺失突变等，通过改变酶活性和酶与葡萄糖或三磷酸腺苷的结合，葡萄糖激酶选择性地浓度血液中的葡萄糖“感受力”胰岛素分泌迅速延迟或消失，分泌率下降，导致胰岛素分泌不足，β细胞对精氨酸等其他促胰岛素分泌物的刺激反应正常。此外，肝脏葡萄糖激酶活性降低可导致6-磷酸葡萄糖的产生和肝糖原合成的减慢也是高血糖的原因。

       另外五种与转录因子变异有关MODY亚型以原发性胰岛素分泌缺陷而非胰岛素抵抗为病理生理基础，但具体发病机制尚不清楚。这些转录因素主要表达在肝脏、肾脏、胃肠道和胰腺细胞中，形成相互调节的网络系统，共同发展胚胎胰腺和胰岛β细胞的增殖和分化以及葡萄糖和脂代谢相关基因的表达和调节起着重要作用。HNF-1α主要由3个功能区组成，包括氨基端的二聚化区，羧基端的反式激活区，以及中间的核酸结合区，它主要以同二聚体或与HNF-1β以异二聚体的形式与调整后的相应基因片断合；HNF-4α是HNF-1α由于上游调控因素，HNF-4α由基因突变引起的HNF-1α表达下降是葡萄糖代谢紊乱的原因之一。基因敲除动物模型和体外实验的结果为这些转录因子变异引起糖尿病的机制提供了一些线索，如HNF-1α缺失的小鼠β烟酰胺腺嘌呤二核苷酸细胞不能通过糖酵解(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，然后减少葡萄糖诱导的三磷酸腺苷产生，减少胰岛素分泌；功能性HNF-4α由于转录因子调节的基因包括葡萄糖转运子，缺失的胚胎干细胞-2、醛缩酶B、甘油醛-3-磷酸脱氢酶和丙酮酸激酶的表达缺陷影响葡萄糖的运输和酵解，损害胰岛素分泌。HNF-4α还调节脂代谢途径中的脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)研究发现了一些基因表达MODY 1Apo C Ⅲ浓度明显低于无突变的非糖尿病家庭成员，这可能与HNF-4α突变引起Apo C Ⅲ脂蛋白脂酶活性增加与三酰甘油水平降低有关。IPF1它在调节胚胎期胰腺的发育和成年期胰腺内分泌特异性基因的转录中起着重要作用。胚胎期缺乏蛋白质表达会导致胰腺发育不良，其杂合子突变会降低相关基因的表达，从而影响胰岛素的分泌。

       目前至少有120种和MODY 3由HNF-4α变异引起的MODY 1相对罕见，到目前为止，全球已有13个家庭报道，MODY 4～6则更少，各1～2例左右。突变包括移码突变、缺失突变、错义突变、无义突变等，一般认为，错义突变多发生在转录因子的DNA连接区和同源结构区主要通过减少转录因子与靶基因片段之间的连接来减少下游基因表达；无义突变和代码移动突变对靶基因的连接影响较小，主要是由于突变的存在，反式激活区域的序列发生了变化，从而缺乏蛋白质的转录功能。此外，突变蛋白还可以通过显性负效应与野生蛋白竞争靶基因的连接点，从而减少靶基因表达