原发性单克隆球蛋白病肾损伤的病因尚不清楚。慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、结肠癌等癌症可见继发性单克隆球蛋白血症；非肿瘤性疾病包括粘液水肿苔藓和戈谢(Gaucher)病、慢性活动性肝炎、结缔组织病及重症肌无力等。
原发性单克隆球蛋白病肾损害引起肾损害的发病机制尚不清楚，可能与原发性淀粉样肾损害相似。M肾小球成分沉积的主要原因可能是肾小球被动吸附、循环免疫复合物和(或)冷球蛋白沉积对肾小球造成损害。肾小球肾炎并发时，肾小球病变主要由免疫复合物沉积引起。有资料证明，肾洗脱物中的免疫球蛋白与血清单克隆免疫球蛋白同源。
