肺泡蛋白沉着症的病因尚不清楚。推测与多种因素有关：如吸入大量灰尘（铝、二氧化硅等）、免疫功能下降（特别是婴儿）、遗传因素、酗酒、微生物感染等。对于感染，有时很难确定是原发性致病因素还是继发性肺泡蛋白沉着症。例如，巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫、组织细胞浆菌感染都发现肺泡中的高蛋白沉着。
虽然启动因素尚不明确，但基本上同意发病过程为脂质代谢障碍所致。即由于机体内、外因素作用引起肺泡表面活性物质的代谢异常。到目前为止，研究较多的有肺泡巨噬细胞活力，动物实验证明巨噬细胞吞噬粉尘后其活力明显下降，而病员灌洗液中的巨噬细胞内颗粒可使正常细胞活力下降，经支气管肺泡灌洗治疗后，其肺泡巨噬细胞活力可上升。而研究未发现Ⅱ蛋白质生成增加，全身脂代谢无异常。因此，一般认为这种疾病与清除能力下降有关。
