单纯疱疹病毒性脑炎可在任何年龄生病，约2∕340岁以上岁以上的成年人。原发感染的潜伏期是2~21平均6天，前期可出现发热、全身不适、头痛、肌肉疼痛、嗜睡、腹痛、腹泻等症状。多急性病，约1/4的患者有唇疱疹史，病后体温可高达38.4~40.0℃。病程为数日至1~2个月。
常见的临床症状包括头痛、呕吐、轻微意识和人格变化、记忆丧失、轻度偏瘫、偏瘫、失语症、共济失调、多动症（震颤、舞蹈动作、肌阵挛）、脑膜刺激征等。1∕3患者有全身性或部分癫痫发作。部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状，表现为注意力不集中、反应迟钝、言语减少、情绪冷漠、表情迟钝、坐着或卧床、懒惰，甚至不能照顾自己；或僵硬、沉默；或行动增加、行为奇怪、冲动等。
疾病往往在几天内进展迅速。大多数患者都有意识障碍，表现出模糊或错觉。随着病情的加重，可能会出现嗜睡、昏迷、昏迷或脱皮。一些患者在疾病早期很快就会昏迷。重症患者可因广泛的脑实质性坏死和脑水肿而死于颅内压升高，甚至脑疝。
