发布于 2024-03-08 来源:复禾疾病百科
一、病因
淀粉样变性的病因尚未澄清,但可能与以下因素有关:
1.在动物实验中,细菌毒素,如大肠埃希杆菌毒素、抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆δ、胶状硫、硫脲啶、粘多糖和γ淀粉样变性模型是由射线等物理和化学因素制成的,但酪蛋白是最常用的10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射,每周2次,3个月后淀粉样变性。
2.免疫因素淀粉样沉积多伴有结核病、瘤麻风病、梅毒等慢性或复发性感染或炎症性疾病,但不同国家和地区的发病率差异很大。据报道,印度继发性淀粉样变性系结核病约为3/4(150/200),而北美则很少。非洲、印度、东南亚、南美等地常见瘤麻风伴发性淀粉样变性,发病率为3%~33%。慢性骨髓炎、烧伤、截瘫伴褥疮、慢性肾盂肾炎、血吸虫病、囊性纤维化等其他疾病也经常并发。海洛因(二醋吗啡)皮下注射引起慢性化脓性皮肤感染,继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关,支持淀粉样抗原-抗体反应的结果,抗原-直接沉积抗体复合物或过量抗原-当抗体反应时,淀粉样品是抗体合成的副产品。一些研究还指出,补充剂在这一过程中起着重要作用。此外,一些自身免疫性疾病患者也可以看到淀粉样变性。最常见的是类风湿性关节炎。据报道,1000例类风湿性关节炎患者在随访10年后3.1%强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、进行性硬化症、并发性淀粉样变性死亡;Still银屑病关节炎,Reiter综合征、结节性多动脉炎、舍格伦综合征(干燥综合征)Behcet溃疡性结肠炎,Crohn病及Wipple病等。
有学者认为淀粉样是一种生理物质,正常人体内微量,随着年龄的增长而增加。T细胞功能下降B细胞功能亢进,则淀粉样物产生就过多,会导致病理改变;或者是B细胞功能有缺陷,产生异常的轻链,由于其溶解度低,容易沉积在组织中,导致淀粉样变性。实验表明,当先天性胸腺发育不全时,淀粉样变性的诱发时间缩短T细胞功能在发病中的重要性。
3.临床上,淀粉样变性常见于家族地中海热、家族淀粉样多神经病变、家族淀粉样心肌病等遗传性疾病。Alzheimer病、Down淀粉样变性与遗传性脑出血性淀粉样变性有关。
4.多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病等浆细胞疾病会发生淀粉样变性。Osserman等强调了Bence-Jones认为淀粉样变性患者蛋白质与淀粉样变性的关系Bence-Jones蛋白质倾向于与一些正常组织结合,称为淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner氨基酸序列研究证实了一些淀粉样纤维和Bence-Jones蛋白质可变区相同,因此轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner用胃蛋白酶等(pH3.5,37℃)消化单株Bence-Jones蛋白质,制造淀粉样纤维,具有典型的淀粉样电镜变化和特征染色反应。AL蛋白中,λ轻链与淀粉样变性的关系比κ轻链更密切,λ轻链也有β-折叠结构。
5.许多恶性肿瘤患者经常发生淀粉样变性,如肿瘤性疾病Hodgkin继发性淀粉样变性可发生在疾病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病、直肠、肺、肝、肾、食管癌等癌症中。
6、其他长期血液透析致AH蛋白质过度增加也可伴有继发性淀粉样变性。
二、发病机制
淀粉样品变性的确切原理尚不清楚。一般认为,正常人不断产生少量淀粉样品,并不断被身体的溶解机制消除,两者达到动态平衡,不会在体内沉积淀粉样品。只有当淀粉样品由于各种原因产生过多或消除过少时,淀粉样品才能沉积。
1.纤维蛋白在所有淀粉样变性中都有一种血清前质蛋白。淀粉样前质蛋白的基因突变是导致淀粉样前质蛋白过度沉积或降解为淀粉样纤维的一个因素。例如,在继发性淀粉样变性中,外部刺激物促进巨噬细胞的产生IL-1,IL-1刺激肝细胞产生大量的肝细胞SAA,SAA一方面被分解代谢,而另一方面被降解为AA蛋白质。在对淀粉样品敏感的小鼠中,给予外源性SAA然后可以看到它迅速混合,进入淀粉样纤维。在体外,使用来自正常血清或尿液纯化的天然β2-M由于肾功能不全患者的血清,导致淀粉样纤丝的形成,推测在透析相关淀粉样变性中β2-MG异常升高,但今天的透析膜未能降低其浓度,导致血清异常升高β2-MG它为淀粉样变性的发生和发展创造了条件。另一个例子是,在家庭多神经病变中,单氨基酸替换形成的变异前清蛋白可以使正常降解过程无效,或者变异前清蛋白以淀粉样纤维的形式沉积。
2.在淀粉样变性的发生和发展中,前质蛋白的内在特性决定了其易感性。体外实验证实,只有一些轻链的亚型才能转化为淀粉样纤维。临床上只有15%~20%多发性骨髓瘤和轻链病患者伴有淀粉样变性,如λⅥ亚组的Bence-Jones蛋白质容易产生淀粉样纤维。这种轻链具有异常的结构特征。目前尚不清楚单克隆轻链沉积为淀粉样物的机制,但从与骨髓瘤相关的淀粉样变性患者的体外骨髓细胞培养中可以看出,淀粉样物存在于巨噬细胞中,而浆细胞中没有。推测浆细胞合成轻链蛋白,然后由巨噬细胞加工产生淀粉样物。
3.实验观察发现,正常人的单核细胞和鼠的腹腔巨噬细胞中有一种或多种表面相关的蛋白酶,这些酶将存在SAA和AA蛋白质分解成小片段的能力。继发性淀粉样变性患者的单核细胞不能在体外降解SAA。单核细胞功能障碍是淀粉样变性的另一个因素。
4.此外,还有两个因素参与淀粉样纤维的形成和发展,即淀粉样增强因子和消退因子。从淀粉样变性前的鼠脾中提取的增强因子可以缩短酪蛋白诱发淀粉样变性的时间。血清中有促进琼脂悬浮的因素AA淀粉样纤丝溶解因子。但其在淀粉样变性中的确切作用尚不清楚。
5.对人类淀粉样品沉积的易感性和耐受性知之甚少。即使在淀粉样品变性的家庭形式中,有缺陷的基因操纵淀粉样品沉积在特殊部位的确切机制也有待进一步阐明。
一般认为,淀粉样蛋白引起组织损伤的病理生理机制可能是由于部分蛋白质通过毛细血管壁沉积在血管壁中,其余蛋白质扩散到细胞外和组织间隙,导致局部组织增生、肥大和萎缩,导致组织损伤和器官功能障碍。在此过程中,参与了各种炎症介质、体内各种细胞因子和生长因子,并发挥了不同程度的作用,但确切的机制仍有待进一步研究。