多发性骨髓瘤是怎么引起的

       一、病因

       1、MM到目前为止，病因还没有完全明确。电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变的可能性和可能性MM与发病有关。MM受原子弹爆炸影响的人群和专业接受或治疗辐射的人群的发病率明显高于正常，辐射剂量越高，发病率越高，表明电离辐射可诱发疾病，潜伏期长，有时超过15年。据报道，石棉、砷、杀虫剂、石化产品、塑料和橡胶等化学物质的长期接触可能会诱发疾病，但大多数报告相对分散，缺乏足够令人信服的证据。临床观察表明，慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症患者更容易发生MM。动物试验证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)。MM有些种族（如黑人）的发病率高于其他种族，同一地区不同种族的发病率也不同，有些家庭的发病率明显高于正常人，这些都表明MM可能与遗传因素有关。MM在多种动物试验中证实了发病相关性，早先有报告EB近年来，病毒与多发性骨髓瘤有关HumanHerpesVirus-8(HHV-8)与MM与发病有关。但是偶合还是病毒确实与之有关？MM还有待进一步研究和澄清。MM可能有多种染色体畸变和癌基因激活，但未发现特殊的标志性染色体异常。染色体畸变是否存在MM发病初始因素，还有待研究证实。恶性肿瘤是由多因素、多基因、多步骤变化引起的疾病，MM也不例外。

       2.在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒，表明两者有一定的联系.病毒编码的白介素-6(IL-6)的同系物.人类IL-6能促进骨髓瘤生长，刺激骨重吸收.这种特殊细胞的来源尚不清楚.分析免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志表明后生发中心细胞恶性变化.实验动物结合电离辐射有时会提高浆细胞瘤的发病率。小鼠生活在无菌环境中，浆细胞瘤的自然发生率降低。在纯种小鼠腹腔最终注射矿物油或种植固体塑料后，大多数动物会产生腹腔内浆细胞瘤，单克隆免疫球蛋白；然而，同样的方法在非纯系小鼠中很难引起浆细胞瘤。因此，遗传因素电离辐射的慢性抗原刺激可能与疾病的发生有关

       二、发病机制

       1.至于骨髓瘤细胞的起源，根据细胞形态和免疫球蛋白分泌的特点，最初认为它起源于浆细胞的恶性变化。随后的免疫学和分子生物学研究表明，骨髓瘤细胞始于早期阶段B细胞(pre-Bcell)恶变，其依据是MM除单克隆恶变浆细胞外，患者还有单克隆淋巴细胞。淋巴细胞表面的免疫球蛋白和免疫球蛋白基因与肿瘤细胞重排相同。B细胞胞质IgM可与抗M蛋白质抗体有特殊的结合反应。然而，近年来的研究发现，骨髓瘤细胞不仅有浆细胞和B它还表达了髓细胞、红细胞、巨核细胞和细胞的特征T细胞表面抗原。研究提示T细胞和B与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排发生在细胞的共同前体细胞中MM患者的T细胞亚群能和M蛋白质有特殊的交叉反应。根据上述研究，目前认为MM虽然肿瘤细胞主要表达B细胞——浆细胞的特征，但其起源比以前更好B细胞造血前体细胞更早(hematopoiesisprecursorcell)的恶变。

       2.至于造血前体细胞恶变的机制，目前还没有完全阐明。许多证据表明，MM与癌基因有关。对诱导小鼠浆细胞瘤的研究发现，90％鼠有染色体易位，几乎所有的断裂点都出现在癌基因中C-MYC区，形成重组C-MYC(rC-MYC)并得到表达，提示鼠浆细胞瘤和C-MYC有关。在MM已在病人中发现C-MYC基因重排、突变及mRNA提高水平。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27％(18％～47％)初诊MM病例及46％(35％～71％)治疗后MM病例。N-RAS突变可导致瘤细胞缺乏IL-6在这种情况下，它被其他造血因子激活并减少凋亡。P21部分看到高水平MM患者，P2l是癌基因H-RAS产品，表示部分MM患者有癌基因H-RAS高表达。在动物试验中，激活点突变H-RAS基因植入经EB感染病毒的人B细胞，结果导致B细胞转化为恶性浆细胞，表现为在半固体培养基上生长，使裸鼠生长肿瘤，分泌大量肿瘤IgM等恶性浆细胞特征。MM虽然染色体研究没有发现标记性染色体异常，但肯定出现了MM有些染色体异常不是随机的，其中1、14号染色体重排最常见。其次，3、5、7、9、11号染色体的三体性和8、13号染色体的单体性，6号染色体的长臂缺失。也更常见MM。研究证明，6号染色体长臂缺失和破骨细胞激活因子(osteoclastactivatingfactorOAF)肿瘤坏死因子(TNF)7号染色体异常与多药耐药基因有关(MDR1)8号染色体异常与表达有关C-MYC癌基因激活有关。因此，目前一般认为，放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位，激活癌基因，如点突变激活H-RAS和基因重排，激活C-MYC，导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活，以及癌基因激活与MM目前正在深入研究发病关系的研究。

       近年来，淋巴因子细胞因子、生长因子、白细胞介素、集落刺激因子与骨髓瘤的关系受到重视。B从细胞增生、分化、成熟到浆细胞的过程与各种淋巴因子有关：白细胞介素-1(IL-1)可激活IL-2基因表达；IL-2和IL-3促使早期B细胞增生、分化；IL-4可激活休息期B细胞，促进B细胞增生；IL-5促使B细胞进一步增生分化；IL-6刺激B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞；IL-10可促进B细胞分化到浆细胞，直接刺激骨髓瘤细胞增生，但IL-10水平在MM浆细胞白血病中非常低，因此推测IL-10与MM晚期病变有关。IL-6无论是体内还是体外，都要特别注意，IL-6在多发性骨髓瘤患者体内，特别是骨髓中，可促进浆细胞和骨髓瘤细胞的增生IL-6水平明显高于正常水平。实验证明IL-6可促进BCL-XL表达，抑制瘤细胞凋亡。IL-6是正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌，根据人骨髓瘤细胞株，仍有不同的意见。RPMI8226和U266不分泌IL-6这一现象提出了上升IL-6它可能来自骨髓中单核细胞和间质细胞的旁分泌，而不是瘤细胞的自分泌。然而，大多数研究人员认为，尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6，但骨髓瘤细胞(包括不同的株)RPMI8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反应蛋白(CRP)的水平受IL-6的调节，当IL-6当水平上升时，CRP因此，水平也随之上升CRP水平可以间接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平经常上升。根据各种淋巴因子，特别是IL-6，是B细胞——多发性骨髓瘤患者骨髓中浆细胞的生长因子和分化因子IL-6因此，推测水平异常上升IL-6等淋巴因子分泌的异常调节可能与MM与发病有关。基于此，有人试用IL-6抗体治疗MM，疗效尚待评估。

       4.溶骨性病变是MM其中一个重要特征。目前，溶骨病变主要不是由瘤细胞直接侵蚀骨引起的。它是由瘤细胞分泌的一些因素激活破骨细胞引起的，包括IL-1、淋巴细胞毒素，肿瘤坏死因子(TNF)破骨细胞激活因子(OAF)，OAF的活性需经IL-1、淋巴细胞毒素，TNF介导。这些因素可以激活骨细胞，导致骨质疏松症和骨质损伤。另一项研究指出，6号染色体长臂的缺失可以促进TNF、OAF增多，加重溶骨性病变。干扰素γ肾上腺皮质激素可以抑制这些因素的产生。

       5、MM各种临床表现是由大量单克隆免疫球蛋白引起的：原发部位肿瘤细胞骨髓过度增生，导致骨髓造血功能抑制；肿瘤细胞的广泛渗透可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道等部位，导致受累组织器官功能障碍：肿瘤细胞分泌的部分因素导致溶骨病变及相关症状；肿瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现在血液中，导致血液粘度增加和凝血因子功能障碍，过轻链从肾脏排泄引起肾损伤，轻链沉积在组织器官中，造成淀粉样变性损伤，同时抑制正常的多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成，降低身体免疫力，容易引起继发感染。

       6、MM最常见的侵犯骨骼、病变骨的骨小梁受损，骨髓腔被灰白色肿瘤组织填充。骨皮变薄或腐蚀损伤，骨变软变脆，可用刀切开。肿瘤组织的截面为灰白色胶状，如有出血，则为深红色。肿瘤组织可以穿透骨皮质，渗透到骨膜和周围组织中。在显微镜下，肿瘤细胞弥漫分布，间质少，由纤维组织和薄壁血管组成。一小部分肿瘤可以富含网状纤维。肿瘤细胞是不同程度的浆细胞。分化好的人类似于正常成熟的浆细胞，分化差的人类似于组织细胞。细胞大，形状不规则，细胞蓝色染色，核旁空晕不明显，核大，染色细致，含有1或2个核仁。可见双核或多核肿瘤细胞。也有肿瘤细胞呈灶性分布。骨髓外渗透多见于肝、脾、淋巴结等网状内皮组织，也见于肾、肺、心、甲状腺、睾丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺和皮下组织。(8％～15％)肿瘤组织和器官有淀粉样物质沉着，即免疫球蛋白轻链沉着，用刚果红染色，在普通光学显微镜和旋光显微镜下分别呈现特殊的绿色和双色。它可以通过免疫荧光法识别为轻链。这种淀粉样物质沉着周围有异物巨细胞反应。常见的受累器官是舌头、肌肉、消化道、肾脏、心肌、血管、关节囊和皮肤。