播散性血管内凝血是怎么引起的

       一、病因

       各种临床疾病都会导致DIC。常见者为感染、肿瘤、病理产科、手术及创伤。

       1.感染引起的传染病DIC占发病总数31％～43％。

       (1)细菌感染:革兰阴性菌感染DIC脑膜炎球菌、大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌等最常见的病因；一些严重的革兰阳性细菌感染，如金黄色葡萄球菌败血症，也会导致DIC。偶尔会发生弥散性结核病DIC之报道。

       (2)病毒感染:流行性出血热、重症肝炎等病毒性疾病，多种皮疹病毒，如风疹病毒、麻疹病毒等。

       (3)立克次体感染:如斑疹伤寒、姜片虫病等。

       (4)原虫感染:如脑疟疾。

       (5)螺旋体感染:如钩端螺旋体病。

       (6)真菌感染:如组织胞浆菌病。

       2.恶性肿瘤占恶性肿瘤的发病率DIC患者的24％～34％。常见者如各种类型的急性白血病、恶性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑肿瘤、恶性血管内皮瘤、神经母细胞瘤、平滑肌肉瘤等。

       3.病理产科发病占DIC患者的4％～12％。羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、严重妊娠高血压综合征、子宫破裂、胎盘早剥、前置胎盘等。

       4.手术和创伤占DIC的1％～5％，也有高达的报道15％人。脑、前列腺、胰腺、子宫、胎盘等富含组织因素的器官可由手术和创伤引起DIC。大面积烧伤、严重挤压伤、骨折和蛇咬伤也会导致DIC的。

       5.医源性疾病占DIC的4％～8％，其日益增长的发病率引起了国内外学者的关注。DIC与以下因素有关：

       (1)药物:多种解热镇痛药、某些生物和酶制剂、纤维蛋白溶解抑制剂、皮质激素和少量抗生素。

       （2）手术和其他医疗手术：一些大型手术和医疗手术会导致广泛的组织缺血、缺氧和损伤，导致组织凝血因子的释放和诱导DIC。

       （3）肿瘤治疗：各种肿瘤细胞富含组织凝血因子物质。在手术、放射性和化学治疗过程中，随着肿瘤细胞的破坏，这些物质可以通过外源性途径大量释放和引起凝血反应DIC的发生。

       (4)异常医疗流程:

       ①溶血性输血反应。

       ②污染性输入，如革兰阴性菌。

       ③一些中药和大量非等渗性液体引起的严重溶血反应。

       6.全身各系统疾病的发病率约占DIC的15％。

       (1)心血管系统:恶性高血压、肺源性心脏病、心肌梗死、主动脉瘤、巨大血管瘤、非传染性血栓性心内膜炎、发绀性先天性心脏病、高脂血症等。DIC最为多见。

       (2)呼吸系统:克雷伯肺炎、呼吸窘迫综合征、肺梗死及重症肺功能不全。

       (3)消化系统:胆系感染、细菌性腹膜炎、急性坏死性胰腺炎、急性出血性坏死性肠炎、急性肝功能不全、严重肝硬化、假膜性肠炎等。

       (4)造血系统:急性白血病、溶血性贫血、暴发性紫癜、大量或陈旧输注、血型不合、高粘度综合征等。

       (5)泌尿系统:急进型肾炎、急性肾小管及皮质坏死、溶血尿毒症综合征等。

       (6)内分泌系统:糖尿病酮症酸中毒及部分内分泌危象。

       (7)免疫性疾病:系统性红斑狼疮、多发性动脉炎、急性脉管炎、脂膜炎等。

       (8)其他:一氧化碳中毒、中暑、脂肪栓塞、新生儿硬肿症、巨大海绵状血管瘤、器官移植后移植抗宿主病(GVHD)、癫痫持续状态及严重输液反应。

       7.诱导因素可以诱导或促进DIC主要因素有：①单核巨噬系统脾切除术、持续大剂量使用皮质激素等情况下，单核巨噬系统功能受抑。②抗纤溶药物使用不当或过量，纤溶系统活性降低。③妊娠等高凝状态。④可使DIC“启动阈”缺氧、酸中毒、血流淤滞、脱水、休克等因素下降。

       二、发病机制

       DIC由于基础疾病的不同，发病机制非常复杂。总结如下：

       1.激活外源凝血系统DIC因子Ⅲ(组织因子)释放血流，通过外源性凝血系统触发凝血反应，导致微血栓形成，起着极其重要的作用。

       （1）除组织因子外，许多组织和细胞在受损或受损时也可以释放组织因子物质。进入血流后，它们具有与组织因子相同的活性和作用：①各种肿瘤细胞。②红细胞主要是红细胞膜磷脂，即“红细胞素”。③白细胞，主要是其颗粒内容物。

       (2)一些进入血流的外源性物质，如蛇毒、昆虫毒素、羊水、胎儿或死胎脱落、坏死和代谢物，在一定条件下也有组织因子样作用DIC的“始动”因素。

       2.激活各种致病因素的内源凝血途径Ⅻ致内源性凝血系统激活，也是DIC发病机制的重要组成部分。

       可致因子Ⅻ激活的因素有：①严重感染、缺血、缺氧、酸中毒、某些药物及广泛性血管疾病等血管内皮损伤。②有直接激活因子的细菌、内毒素、病毒、凝血酶和药物Ⅻ作用。③近年来，研究表明，在高相对分子质量激肽原和激肽释放酶的条件下，激活血小板具有直接激活因子Ⅻ及Ⅺ作用。④也可以直接激活血浆中的游离饱和脂肪酸、一些抗原抗体复合物和医疗操作中器械的内表面Ⅻ。

       3、激活血小板，促进凝血反应DIC致病因素可导致血小板损伤，使血管内皮粘附、聚集和释放一系列内容和代谢物。这些物质在DIC其发病机制起着重要作用：①如上所述，激活血小板可直接激活因子Ⅻ，启动内凝血系统。②血小板活化后释放的血小板因子Ⅲ它是凝血第一阶段和第二阶段不可缺少的物质。它的出现可以加速凝血过程。③腺苷二磷酸是活化血小板释放的代谢物5-血栓烷A2等，具有诱导血小板聚集和强收缩血管的作用，将进一步加速DIC病理过程DIC过程中导致血小板活化的因素有：广泛的血管内皮损伤；某些微生物及其代谢产物，如病毒、内毒素等直接损伤血小板；外源或DIC早期形成的内源性凝血酶能激活血小板。

       上述病理变化会导致体内凝血酶的形成。凝血酶是DIC发病机制的关键因素。一方面，它直接将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓形成。同时，通过对凝血因子和血小板的强烈积极反馈，进一步加快凝血过程，直接激活纤维溶解系统，加重凝血紊乱。

       4.纤溶酶激活凝血-抗凝失调进一步加重DIC除凝血酶外，发病的另一个关键因素是纤溶酶。近年来，学者们将两者并列为DIC发病机制的关键因素。

       （1）DIC纤溶酶的激活因素如下：①活化的因子Ⅻ纤溶酶原通过激活纤溶酶原活化物转化为纤溶酶。②早期形成的凝血酶具有很强的促纤溶酶形成作用。③细菌、病毒、内毒素、尿激酶、胸腔积液、腹水等多种外源性和内源性物质，可直接将纤溶酶原转化为纤溶酶。④血管内皮细胞富含组织纤溶酶原激活剂(t-PA)，血流激活纤溶酶原可在损伤或纤维蛋白刺激下释放。

       (2)纤溶酶在DIC其作用如下：①纤维蛋白维蛋白，清除血栓形成，但可引起迟发性出血。②各种纤维蛋白降解产物会影响血管渗透性和血小板功能，加重出血。③纤溶酶作为一种蛋白质水解酶，可降解多种凝血因子。近年来的研究证明，DIC纤溶酶栓形成过程中的消耗外，纤溶酶的降解也可能是患者各种凝血因子减少的重要原因。

       5.微血栓形成微血栓形成DIC基本病理变化也是DIC特征性变化。微血栓检出率，各报道差异很大。有人发现传染病导致传染病DIC者可达50％，也有阳性率高达90％的报道。DIC微血栓形成在肺、肾、脑、肝、心、肾上腺、胃肠道、皮肤皮肤、粘膜等部位。

       （1）DIC微血栓的形状与其形成部位有关，可以是圆形、椭圆形、柱形、条形、多角形等。在肾小球毛细血管中，可以是不规则的块或蜂窝状和弧形条。普通苏木精-伊红染色是一种均质、无结构的噬红体，通常充满整个微血管。当血栓形成较大时，周围或中心可能有脂质溶解形成的气泡，其中可能有中性粒细胞。血小板沉着有时可以在血栓形成周围看到。如果血栓形成是由纤维素等特殊染色的，则为深蓝色均质或雾状小体、形状和苏木精-伊红染色者相似。电镜研究表明，不同部位微血栓形成的超微结构可能会有所不同。微血栓形成是电镜下边界清晰的块，但没有明确的边界膜。当高倍放大时，微血栓形成可见（50~60）nm×10nm由颗粒组成，间或间22nm纤维蛋白细束与血栓表面结合或覆盖横纹结构。DIC肾小球的超微结构表明毛细血管内皮细胞肿胀、增生，管腔被血小板、纤维蛋白或类纤维蛋白块堵塞，白细胞分散或密集。羊水栓塞引起的DIC，羊水栓、羊水晶、羊水细胞等成分除微血栓外，还可在肺毛细血管内发现。

       （2）DIC根据其成分，微血栓可分为不同类型：①纤维蛋白血栓，为DIC微血栓形成的主要组成部分。最近，有人将纤维蛋白血栓分为管腔内无细胞反应型、管腔内伴细胞反应型、内皮外无纤维细胞反应型和内皮外伴纤维细胞反应型。②血小板血栓，为DIC早期血栓形成。主要由血小板聚集而成，由于血小板能解聚而不稳定，在活性组织检查或尸检中很少发现。③血小板-纤维蛋白血栓，以纤维蛋白为核心，其中或外周有血小板沉积，此种血栓在DIC也比较常见。④血小板-纤维蛋白-红细胞血栓形成，又称混合血栓形成，在较大的血管中更为常见。除了血小板沉积和纤维蛋白凝块的形成外，红细胞还可以与红细胞混合。红细胞大多被纤维蛋白分割所包围，可溶解，导致铁血黄素沉着。这种血栓形成DIC很少见。微血管栓塞引起的继发性病理变化包括：远端血管痉挛、间质水肿、炉状出血和缺血性坏死。因此，在微血栓形成的器官中，可能会出现相应的暂时性功能损伤，甚至是不可逆的功能衰竭。

       6.凝血功能异常，凝血功能异常DIC检出率高达最常见的病理生理变化90％～100％，其凝血演变过程如下：

       (1)初发性高凝期:DIC早期变化。实验室检查凝血时间可明显缩短，凝血酶原时间缩短，其他凝血因子水平和活性正常或增加。

       （2）消耗性低凝期：在高凝期间，由于高凝期消耗和纤溶酶对凝血因子的降解，血液凝固性降低。实验室检查显著延长了凝血时间。血小板和各种凝血因子的水平较低，甚至无法测量。这一时期正在进行中DIC持续时间长，常构成DIC实验室检测异常的主要临床特征。

       （3）继发性纤溶亢进期：随着血管内血栓的形成，大量血小板和凝血因子的消耗和补偿性抗凝增强，凝血过程逐渐减弱，纤溶过程逐渐加强并成为DIC凝血时间显著延长，血块溶解、优球蛋白溶解、纤溶酶原测定等试验表明纤维蛋白溶解亢进。

       (4)微循环障碍:微循环障碍为DIC最常见的病理和生理变化之一。其直接原因是广泛的毛细血管微血栓形成，但也可能与以下因素有关：①DIC广泛出血导致血容量减少。②肺动脉和门静脉压力升高，肺、肝、肠系统等部位广泛栓塞，回心血量减少。③激活肽系统会导致全身性血管扩张和血压下降。④纤维蛋白降解产物导致血管渗透性增加，血浆渗出，血容进一步下降。⑤纤维蛋白溶解活性增强，纤维蛋白肽A、肽B血管收缩增加，进一步减少组织灌注。⑥心肌血栓形成广泛，心肌细胞肿胀变性，甚至坏死、断裂，心功能不全，导致搏出减少。⑦原发病对循环系统的损害等。

       （5）DIC以下不良后果可导致微循环障碍：①加重组织缺血缺氧，引起代谢性酸中毒等代谢物聚集。②毛细血管括约肌开始反射性痉挛，继之松弛扩张，更多毛细血管开放，血流愈趋缓慢、淤滞。③由于栓塞、微循环障碍等原因，组织器官的血流灌注进一步减少，并出现中毒性损伤，导致一过性或持久性功能障碍。④由于毛细血管痉挛，血管内血栓形成和缺氧导致红细胞脆性增加，导致微血管病性溶血。这种现象在毛细血管镜检查中得到了证实，特别是在扫描电镜下。