本病确切病因不明。％94％散发病例25例。％体细胞突变是遗传突变的剩余部分。也有人认为这与病毒感染有关。遗传类型和Rb基因定位：90％的视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发发病，10％病例为家族性发病。
视网膜母细胞瘤可分为遗传型和非遗传型两类，发生三种情况：
1.约40％病例为遗传型，由患病或遗传携带者父母遗传或正常父母生殖细胞突变引起，为常染色体显性遗传。这些病人发病早，约85岁％对于双眼疾病，有多个病变，容易发生第二恶性肿瘤。％视网膜母细胞瘤可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。一般认为该病的外显率为90％左右。临床上，双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病变的单眼视网膜母细胞瘤属于遗传型。
2.约60％病例为非遗传性，由视网膜母细胞突变引起，无遗传，发病较晚，多为单眼发病，单病变，不易发生第二恶性肿瘤。
3.少数遗传病例(约5)％)有体细胞染色体畸变。主要表现为13号染色体长臂在周围血淋巴细胞中间缺失。不同病例缺失段长度不同，但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14)最小缺失段由高分辨染色体显带确定为13q14.2.除视网膜母细胞瘤外，这类患者常伴有轻度不同的全身异常，根据其染色体缺失段的大小而有所不同。主要表现为智力低下和发育迟缓，还可出现小头畸形、多指畸形和先天性心脏病。
