发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(一)病因
病因不明确。6％常染色体显性遗传，94％其中25％体细胞突变是遗传突变的剩余部分。也有人认为这与病毒感染有关。遗传类型和Rb基因定位：90％视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发性疾病，10％病例为家族性疾病。视网膜母细胞瘤可分为遗传型和非遗传型两类，发生三种情况：①约40％病例为遗传型，由患病或遗传携带者父母遗传或正常父母生殖细胞突变引起，为常染色体显性遗传。这些病人发病早，大约85％双眼发病，多病变，易发生第二恶性肿瘤。15％视网膜母细胞瘤可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。一般认为这种疾病的外显率是90％左右。临床上，双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病变的单眼视网膜母细胞瘤属于遗传型。②约60％非遗传病例，其发病是由视网膜母细胞突变引起的，无遗传，发病较晚，多为单眼发病，单病变，不易发生第二恶性肿瘤。③少数遗传病例(约5％)有体细胞染色体畸变。主要表现为13号染色体长臂在周围血淋巴细胞中缺失。不同病例缺失段长度不同，但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14)，经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。除视网膜母细胞瘤外，这类患者常伴有轻度不同的全身异常，根据其染色体缺失段的大小而有所不同。主要表现为智力低下、发育迟缓、小头畸形、多指畸形和先天性心脏病。
(二)发病机制
1.Rb基因突变 Rb基因是人类发现的第一个肿瘤抑制基因，Rb被公认为人类肿瘤学研究和细胞周期研究的重要里程碑。Rb基因定位于13q14，全长约180kb，共有27个外显子，转录成1条长4.7kb的mRNA，编码有928个氨基酸残基Rb蛋白。大约80％可以发现视网膜母细胞瘤Rb主要有四种类型的基因突变：无功能(null)在阅读框架内突变(in frame)和LOH。突变在阅读框架内Rb基因仍有一些正常功能。Rb基因突变的检测主要靠Southern目前主要使用定量杂交PCR及直接DNA测序。通过比较患者肿瘤和外周血白细胞Rb视网膜母细胞瘤是否会遗传，基因突变状态可以更准确地预测。Rb其他恶性肿瘤中也广泛发现基因突变。
2.Rb蛋白及Rb通路 Rb目前，蛋白质被认为是人体所有组织细胞生长、发育和癌变的主要控制者。它抑制细胞生长和癌变，促进发育和分化。Rb蛋白定位在细胞核，分子量约为110kDa。所有人体组织都可以表达Rb蛋白质在不同的发育阶段有不同的表达特征。大多数视网膜母细胞瘤和其他恶性肿瘤Rb缺乏或减少蛋白质表达。Rb蛋白质有多个结构域，最重要的是A/B结合袋(pocket)。通过A/B结合袋Rb蛋白质可以与多种蛋白质结合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原，腺病毒E1A蛋白质，乳头状病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7乳头状病毒致癌(如人类宫颈癌)的发病机制可能是蛋白质结合失活。Rb蛋白通过和E2F蛋白质结合抑制与细胞周期过程相关的各种基因的转录活性，从而抑制细胞周期过程。
人体细胞仍有两种结构和功能Rb蛋白质相似P107和P130，它们一起组成Rb蛋白家族。Rb蛋白质的蛋白质结合功能受其磷酸化状态的影响，只有非磷酸化或低磷酸化Rb蛋白质可以与其他蛋白质结合。与细胞周期素和细胞周期相关的蛋白周期相关的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)决定;CDK蛋白激酶抑酶的活性(cyclin dependent kinase inhibitor，CKI)控制，主要CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI活性由各种细胞内外的信号控制（如创伤、缺血等）。CKI、CDK和细胞周期素，Rb蛋白家族、E2F蛋白质和细胞周期相关基因共同构成了将细胞信号逐步传递给细胞周期相关基因的调节通道，即Rb通道。目前人类所有肿瘤都存在。Rb通道异常。
3.视网膜母细胞瘤发生的多阶段性
(1)启动阶段:Rb基因在两次突变后失活，开始整个恶性过程，首先形成良性视网膜细胞瘤。如果没有进一步的突变，肿瘤细胞可以停止分裂，肿瘤可以静止。第一个突变10％它是由父母遗传的，但大多数是在胚胎发育的不同阶段形成的。这一时期的各种因素都会导致Rb欧洲报告体外受精等基因突变(IVF)婴儿视网膜母细胞瘤的发病率显著提高，可能与IVF大量的促排卵剂用于促排卵Rb与基因的诱变作用有关。
(2)恶变阶段:第三次突变(M3)良性视网膜细胞瘤恶变成视网膜母细胞瘤。M3视网膜母细胞瘤中的染色体很可能异常i(6p)它可以防止细胞凋亡和细胞分化。此外，还有Rb视网膜母细胞瘤发生在基因突变的个体中的几率是其他肿瘤的2000倍，Rb其他肿瘤广泛存在基因突变。Rb基因突变如此敏感，很可能与之相关M3有关。
(3)进展阶段:视网膜母细胞瘤积累更多突变1q+、16q-等等，病变进一步恶化。
