先天性卵巢发育不全是由什么原因引起的?

       (一)病因

       单一的X染色体大多来自母亲,所以失去了X染色体可能是由父亲的精母细胞性染色体不分离引起的。在某些情况下,细胞中的染色体组可以在数量或结构上发生变化,称为染色体畸变。Morgan曾用染色体突变一词。也有人认为这两个术语专指染色体结构变化。为了避免混淆,Ford提倡将染色体数量和结构的变化统称为染色体异常。染色体畸变(或突变)指染色体异常。

       众所周知,染色体畸变可以由多种因素引起,也可以说大多数致突变因素可以引起染色体畸变。这些原因只是一般的理解。需要进一步研究。

       1.物理因素 第二次世界大战后,随着原子时代的到来

       人类的辐射环境包括自然辐射和人工辐射。自然辐射包括宇宙辐射、地球辐射和人体辐射物质辐射,人工辐射包括医疗辐射和职业辐射。

       由于染色体不分离,电离辐射引起了人们的关注。实验证明,将被照射的小鼠放在一起MⅡ与未照射的同期卵细胞相比,中期卵细胞在照射组中显著增加,这在老鼠中尤为明显。人类淋巴细胞被照射或生长在照射的血清中,发现实验组的三体形频率高于照射组。并引起双丝粒染色体易位、缺失等染色体畸变。还有报道称,受电离辐射的母亲生下唐氏综合征儿童的风险显著增加。

       2.化学因素 人们在日常生活中接触到各种化学物质,有的是天然产物,有的是人工合成,通过饮食、呼吸或皮肤接触进入人体。此外,许多化学物质、毒物和抗代谢药物都会导致染色体畸变。氮芥、环氧乙烷等其他烷化剂也会导致染色体畸变。

       3.生物因素 病毒处理培养中的细胞时,常引起各种染色体畸变,包括断裂、粉碎和交换。转化病毒感染可将二倍体细胞转化为非二倍体;同时,还出现了另一种特殊现象:培养中的细胞群原有生命周期有限,一旦转化,就可以无限期培养。支原体可引起染色体变化,因此在细胞遗传诊断中使用培养细胞时,应警惕支原体感染。

       病毒引起染色体损伤的流行学证据表明,传染性单核细胞增多、流行性腮腺炎、风疹、水痘、慢性活动性肝炎等不能作出特定诊断的患者通常涉及病毒感染。在这些个体淋巴细胞培养物中,经常可以看到不同类型的染色体畸变。减弱病毒接种活动的个体,在淋巴细胞培养中也表现出明显的染色体预伤。

       4.母龄效应 胎儿在6~7在一个月大的时候,所有的卵原细胞都发展成初级卵母细胞,并从第一次减数分裂的早期阶段进入核网期。此时,染色体再次松散和伸展,就像间期核一样,直到青春期排卵。这种状态可能与合成卵黄有关。在青春期,由于促卵泡刺激素(FSH)在周期性刺激下,每月只有一个卵母细胞完成第一极体。次级卵母细胞从卵巢排出,进入输卵管,在管内进行第二次减数分裂,达到分裂中期。此时,如果受精,卵子将完成第二次减数分裂,成为成熟卵子,并与精子结合形成合子。从那时起,新的个体开始发育,直到分娩。从上述过程可以看出,女性出生时已经有了所有的卵子。从青春期开始,他们只能每月从现有的卵子中排出一个,一生中排出数百个卵子。这也表明,女性年龄越大,排出的卵子年龄越大。随着母亲年龄的增长,在母亲内外许多因素的影响下,卵子也可能发生许多衰老变化,影响染色体在成熟分裂中的相互关系和后期分裂行动,促进染色体之间的不分离。

       5.遗传因素 染色体异常可以表现出家庭倾向,这表明染色体畸变与遗传有关。人类可能有不分离的基因,其他生物也有类似的基因。据报道,同一家庭中有相同或不同类型的非整倍体患者。此外,染色体异常的父母以不同的方式将其传递给下一代。最明显的例子是,一些平衡易位的携带者会导致染色体异常或正常的后代,这也涉及到D、G组染色体很常见,因为它们是近端丝粒染色体,在有丝分裂过程中形成随体联合,这可能是染色体不分离的原因之一。

       6.自身免疫性疾病 自身免疫性疾病似乎在染色体不分离中起着一定的作用,如甲状腺原发性自身免疫抗体的增加与家族染色体异常密切相关。

       (二)发病机制

       每体生物的每一个正常配子,即精子或卵子所含的所有染色体,称为染色体组。例如,正常配子的染色体组含有22个+X或22+Y,称单倍体(haploid,n)。受精卵是由一个含有一个染色体组的精子和一个含有一个染色体组的卵子结合而成的,因此,受精卵发育而成为的个体具有两个染色体组,称二倍体(diploid,2n)。

       1.数量畸变 若正常二倍体染色体整组或整个染色体数量增减称为染色体数量畸变,包括整倍体和非整倍体。

       先天性卵巢发育不全系外单体染色体数量畸变。

       非整倍体:即个别染色体或其节段在二倍体内的增减。包括单体和多体。

       核型45,X性腺发育不全(Turner综合征)是人类单体型最典型的例子。单体型是指染色体数量小于二倍体,因此也被称为亚二倍体。由于单体细胞中缺乏染色体,导致基因严重缺失,即使在常染色体中较小的第21号和第22号染色体也难以存活。X虽然有些核病例可以存活,但大多数胎儿(约98%)胚胎期流产。虽然幸存者有女性的表格,但缺少一个X染色体导致女性性腺发育不正常,大多数不能形成生殖细胞,外生殖器不发育,缺乏第二性征。此外,患者仍有身材矮小、颈鳍、肘外翻等畸形。

       2.形成非整倍体的机制 非整倍体的大部分原因是染色体在细胞分裂时不分离和丢失。

       染色体不分离:在细胞分裂进入中后期,如果一对同源染色体或两姐妹染色体单体不平均移动到两极,但同时进入子细胞核,细胞分裂后形成的两个子细胞,一个由于染色体数量增加,一个由于染色体数量减少因染色体数量减少而形成亚二倍体。这个过程被称为染色体不分离。染色体不分离可发生在配子形成时的减数分裂过程中,称为减数分裂不分离,也可发生在受精卵早期或后期的体细胞有丝分裂过程中,称为有丝分裂不分离。

       (1)减数分裂不分离:减数分裂在配子形成的成熟期进行,包括两个分裂,见图1。染色体不分离可发生在第一次或第二次减数分裂过程中。如果染色体不分离发生在第一次减数分裂中,则含有双倍染色体(2n=46)初级精母细胞形成24个二分体和22个二分体的两个二次精母细胞。在第二次减数分裂后形成的四个精细胞中,两个细胞将有24个染色体(n+1),2有22个染色体(n-1)。含有23条染色体的卵子受精后,会形成47条染色体的超二倍体(2n 1)亚二倍体有45条染色体(2n-1)的个体[图2(2)]。

       



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       第一次减数分裂正常时,可形成2个二次精母细胞[图2(1)]。如果染色体不分离发生在第二次减数分裂中,一个或两个分裂形成的两个染色体不能平均分成两个细胞,而是同时进入一个细胞,这个细胞将有24个染色体;另一个精细胞只有22个染色体,因为它没有得到染色体。当含有23种染色体的卵子受精时,1/2为正常二倍体,1/4为超二倍体(2n 1),1/4是亚二倍体(2n-1)个人[图2(3)]。目前已知,减数分裂中的染色体不分离主要发生在第一次减数分裂中。此外,生殖细胞受精后,大多数亚二倍体个体无法生存,因此他们通常只能生下三个体型的后代。这种父母是正常的二倍体,但当生殖细胞形成时,由于减数分裂染色体不分离而产生的三个体型在细胞遗传学上被称为初级不分离。

       如果父母之一是三体型(如母亲是47,XX, 21)当患者减数分裂时,卵母细胞中3条21号染色体中的一条分为一极,另外两条分为另一极(不分离),前者形成正常染色体(n)卵细胞,后者将形成21号染色体(n 1)卵细胞。两者分别与正常精子受精后,前者可发育成正常二倍体,后者为3型:47,XY 21或47,XX 21。这种由三体型亲代的生殖细胞在减数分裂时发生的不分离,称次级不分离。性染色体三体(如XXY和XXX)三体儿童没有报道,只有两例XYY男性生育XYY男孩。可能是因为YY精子不容易存活,所以这种现象很少发生。

       (2)体细胞不分离:胚胎发育初期受精卵-在卵裂期的细胞分裂中,如果某一染色体的姐妹染色体单体不分离,就会导致嵌合体(图3)。

       



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       (3)染色体丢失:当细胞有丝分裂时,两姐妹染色体单体将通过纺锤牵引分别向两极移动。如果染色体的丝粒不与纺锤连接,则不能牵引到某一极,参与新细胞核的形成;或者当染色体单体向一极移动时,由于某种原因导致行动迟缓,后期迟缓,不能参与新细胞核的形成,留在细胞质中,最终分解消失。因此,一个细胞即将失去一个染色体,形成亚二倍体。

       染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式,尤其是在临床上XO/XY可以用染色体丢失来解释两种细胞系,三体细胞系的嵌合病例(图4)。

       



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