药物性肝病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       有数百种药物可引起不同程度的肝损伤，其中氯丙嗪、稳定性等作用于中枢神经系统的药物，磺胺、异烟肼、利福平、氨基水杨酸等化学疗法药物，四环素、红霉素等抗生素，消炎痛、保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸等解热镇痛药，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子、苍耳子等也可造成药物性肝损害。

       (二)发病机制

       药物对肝脏的损害可分为两类：

       1.药物对肝脏有害

       2.引起肝损伤的药物“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎对肝脏的损害程度与剂量无关，潜伏期大多较长或不确定，无法提前预测。这种遗传倾向可能是由于遗传酶缺陷。

       肝损伤的机制概述如下：

       (1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤，导致脂肪代谢障碍，造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。

       (2)药物毒性代谢物与肝细胞大分子结合引起肝细胞坏死:如异烟肼在体内乙酰化后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞大分子结合引起肝细胞坏死。苯巴比妥和利福平等的酶诱导剂增加了乙酰肼，从而增加了异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制剂(如氨基水杨酸)时，药物性肝病的发病率降低。

       (3)分子水平干扰肝脏代谢，如甲睾类同化激素、雌激素等。

       (4)药物作为半抗原，引起过敏反应。药物或其代谢物与肝特异蛋白结合成抗原，使人体产生抗体，引起过敏反应，对肝细胞造成损害；如果肝组织中有大量免疫复合物沉着，可引起严重肝炎。比如红霉素引起的过敏反应可以发生“淤胆型”肝炎。

       3.药物性肝损伤如下：

       (1)急性型：

       ①肝细胞型：

       A.肝炎类型：许多药物可引起肝实质性细胞损伤，其病理变化不同，病毒性肝炎病毒性肝炎的病理变化不易区分：轻度为点状或灶性坏死，重度为急性或亚急性重型肝炎的病理表现。由异烟肼、氟烷和对乙酰氨基酚引起。

       B.脂肪肝类型：肝细胞脂肪性变，但也有坏死、炎症和充气。大量静脉滴注四环素、门冬酰胺酶等药物可导致这种类型。

       ②肝内淤胆型：

       A.单纯充胆型:病理变化主要是肝小叶中心区的充胆，一般无肝实质性细胞损伤，无炎症反应。睾酮衍生物多为甲睾酮引起的黄疸。口服避孕药也会引起黄疸。

       B.胆囊淤积伴炎症：病理变化为毛细胆管、肝细胞和星形细胞中胆汁淤积，在小叶中心更为明显，伴有汇管区炎性细胞浸润和坏死。这种药物主要是含有卤素的环状化合物，如氯丙嗪。

       ③混合型：许多药物引起的肝损伤不易明确分类。病理变化主要是肝实质性损伤，包括炉灶性、中心区域，甚至带状或大面积坏死，有时伴有轻度充血。

       (2)慢性型:

       ①慢性肝炎类型：部分药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化类似于自身免疫活动性肝炎，包括肝小叶周围的碎片性坏死、汇管区和肝小叶炎细胞浸润、小叶边界板损伤、纤维组织增生等。如果桥状坏死并发，可进一步发展为多小叶亚急性重型肝炎的变化。由异烟肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等药物引起。

       ②肝硬化：甲氨蝶呤、无机砷、门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性、肝纤维化或小结节性肝硬化。

       ③慢性充胆型：肝病理表现为毛细胆管内胆栓、肝细胞和星细胞内胆色素沉着、小胆管增生和假小胆管形成。

       ④其他：长期口服避孕药可引起肝局灶性结节增生变化，导致良性肝腺瘤；睾酮衍生物可引起良性和恶性肝肿瘤；保泰松、苯妥英钠可引起肝肉芽肿；部分药物可引起肝静脉闭塞和肝静脉血栓形成。