慢性淋巴细胞白血病治疗前的注意事项

       (一)治疗

       CLL这是一种预后较好的疾病。虽然没有治愈的病例报告，但其5年生存率可以达到50％。20％患者诊断为晚期，平均生存期约为2年。治疗的目的是减少并发症，提高生存质量；一般认为早期患者不能治疗，如何决定治疗时间非常重要，有许多判断标准，考虑以下方面：①疾病分期:一般Ⅲ、Ⅳ期(或C期)患者才考虑治疗。伴贫血(尤其是出现自身免疫性溶血性贫血时)、血小板减少者需要治疗。②肿块：不治疗简单的轻度和中度淋巴结肿大；淋巴结肿大引起的功能异常（包括神经压迫症状、淋巴回流障碍引起的身体变化等）需要治疗。只有脾肿大、无淋巴结疾病的患者一般预后较好；因此，脾肿大症状的治疗应个性化。③感染：没有确切的证据表明烷化剂或皮质激素治疗可以减少感染的发生。④淋巴细胞计数：周血淋巴细胞计数<40×109/L或淋巴细胞倍增时间长于1年者可不治疗。周血淋巴细胞计数>200×109/L没有其他疾病的晚期表现可能不会立即治疗。

       因此，CLL治疗指征可概括为：①贫血;②血小板减少；③脾脏进行性肿大或脾区疼痛；④淋巴结肿大，症状；⑤6个月内周血淋巴细胞计数翻倍；⑥PLL转变;⑦Richter转变。

       CLL化疗、放疗、糖皮质激素、脾切除、骨髓移植和生物治疗是主要治疗方法。

       1.化疗 环磷酰胺和苯丁酸氮芥(瘤可宁)是标准的一线治疗药物。苯丁酸氮芥(瘤可宁)是氮芥的芳香衍生物，自1952年以来一直在治疗CLL主要药物。口服药物，常用剂量0.03～0.3mg/(kg·d);或总剂量0.4～0.8mg/kg，用药4天，每4~6周重复一次。两者疗效相似，一般无骨髓抑制。最常见的副作用是恶心，少数皮疹可能是由过敏引起的；据报道，继发性实体瘤可能每天口服。完全缓解率可达15％，部分缓解率65％。Jaksic和Brugiatelli每天口服大剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)(15mg)缓解或不耐受的毒性可以优于CHOP联合化疗的效果。

       环磷酰胺(CTX)与苯丁酸氮芥(瘤可宁)基本相同，常用剂量为2~3mg/(kg·d)或总剂量2~3周20mg/kg，口服或静脉用药。环磷酰胺无效的苯丁酸氮芥(瘤可宁)(CTX)它仍然有效，常用于无法忍受苯丁酸氮芥(瘤可宁)或苯丁酸氮芥(瘤可宁)无效的人。副作用类似于苯丁酸氮芥(瘤可宁)，环磷酰胺(CTX)出血性膀胱炎是可能的。

       2.苯丁酸氮芥(瘤可宁)是联合化疗 最常用的+泼尼松(MP方案)常用剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)30mg/m2，第一天，泼尼松80mg/d，连续5天为一个疗程，每2周重复一次。苯丁酸氮芥(瘤可宁)可分2天用药，每月可根据临床反应按月用药。4mg/(m2·d)增减。白细胞计数低于10×109/L苯丁酸氮芥(瘤可宁)应减少，使白细胞计数保持在(5~10)×109/L。苯丁酸氮芥(瘤可宁)+泼尼松的疗效优于单用瘤可宁，80％病人有效。

       COP方案(环磷酰胺(CTX)、长春新碱、泼尼松对初治病人和部分难治病人有效。剂量：环磷酰胺(CTX) 300mg/(m2·d)×5天;VCR 1～4mg/m2，第一天；泼尼松40mg/(m2·d)×5每三周重复一次疗程。25％患者可以完全缓解，50％大部分缓解；总中位生存期为4年。治疗时间延长至12~18个月可延长生存期MP方案比较，COP神经毒性和骨髓抑制较重。

       在COP多柔比星(阿霉素)是在方案的基础上添加的(2mg/m2，第1天，即CHOP方案)治疗晚期患者，中位生存期可由<2年延长至>4年，但结果是一样的COP治疗18个月的患者相似。

       另外，M2方案、CMP方案(环磷酰胺、氧芬、泼尼松)ACP方案(阿糖胞苷、环磷酰胺、泼尼松)DHAP方案(地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)MOPP方案(氮芥、长春新碱、卡铂、泼尼松)等。

       3.喷司他丁(DCF) 喷司他丁(DCF)是腺苷脱氨酶抑制剂的常用剂量4mg/m2，每周或每2周静脉用药。25％主要副作用是严重感染。

       4.氟达拉滨有两种用药方法：①26mg/(m2·d)×528天一疗程，4~6疗程；②20mg/m2第1天，继30mg/(m2·d)连续输注2天，间隔4周重复。初治患者有效。83％(完全缓解率75％)，有效地治疗病人12％～57％。早期患者疗效较好。主要副作用是骨髓抑制和感染(感染的主要原因是CD4阳性细胞减少)，另一种可能的并发症是肿瘤溶解综合征。氟达拉滨和泼尼松的联合用药能改善疗效，而且容易发生Listeria菌感染。

       5.2-chlorodeoxyadenosine(2-氯脱氧腺苷，2-CDA) 2-CDA是抗腺苷脱氨酶的另一种嘌呤类药物。常用剂量0.1g/(kg·d)，连续输注7天；或0.1mg/(kg·d)，2 h输入，连续5天；口服药物也有效。44％，周血淋巴细胞在治疗开始后迅速下降是有效的。主要副作用是骨髓抑制(尤其是血小板减少)和感染(周血CD4阳性细胞选择性下降有关)。

       6.糖皮质激素 单药特别适用于自身免疫性溶血性贫血或血小板减少的患者。CLL尽量避免单药应用。泼尼松最常用，剂量30~60 mg/(m2·d)，逐渐减少到最小维持量。在治疗开始时，由于淋巴细胞的再分布会导致暂时的淋巴细胞增加，周血淋巴细胞减少可在4~6周内观察到，部分病例可能是淋巴结和脾脏减少。主要副作用有糖尿病、骨质疏松症、高血压、感染等。

       7.骨髓移植

       (1)异基因骨髓移植:异基因骨髓移植主要适用于晚期患者和化疗无效者HLA同胞供体移植是主要的。从诊断到移植的中位时间为3年，大剂量预处理CTX+全身照射(TBI)为主。约75％病人可以缓解，约40％急性病人可发生GVHD(Ⅱ-Ⅳ度)。中位无病生存4年，移植后80个月左右。30％。

       (2)自体造血干细胞移植:包括自体骨髓和外周血干细胞，预处理方案也是大剂量的CTX+TBI以单克隆抗体为主；(CD19、CD20、CD10等)净化。由于治疗病例较少，其疗效尚未得出积极结论。

       8.有些脾切除 Rai分期Ⅳ脾切除术对血小板严重减少的患者有效。但化疗后脾功能亢进者切脾后血小板改善不明显。

       9. 放疗是最早的CLL治疗方法可以改善病情，但疗效持续时间短，常伴有骨髓抑制。但目前仍可视为CLL有效的局部治疗方法。

       (1)全身放疗(TBI)：TBI早期研究认为，照射100~的价值是有争议的400cGy(每天5～10cGy，一些患者每周可以完全缓解5次，并且可以看到血清免疫球蛋白的改善。最近，数据没有完全缓解病例，但73％有明显的血液毒性。环磷酰胺(CTX)/添加泼尼松TBI疗效没有提高。

       (2)局部照射:这是改善神经系统症状、骨痛、器官疲劳和局部肿块的重要治疗方法。200cGy淋巴结或肿块可以迅速缩小，但需要化疗才能保持疗效。脾照射对身体虚弱、不能做脾切除术的患者也有很大的好处。但纵隔照射毒性过大，应谨慎。

       10.生物治疗

       (1)干扰素α-(α-IFN)：早期CLL重组干扰素的应用α有效治疗可降低淋巴细胞计数，副作用小。晚期患者大剂量干扰素α治疗效果有限，有加重病情的危险。干扰素能改善化疗效果，重建自然杀伤活性。

       (2)单克隆抗体：报道较少，输注CD5鼠单克隆抗体具有短期效果；由于节靶细胞的表面抗原和过敏反应，其应用受到限制。部分缓解或非克隆完全缓解的应用前景广阔，以清除微小残留。

       （3）细胞因子：造血生长因子的应用使非移植条件下的大剂量放疗/化疗成为可能。讨论了白细胞介素的应用，可能会有一定的效果。

       11.白细胞分离 大量白细胞分离可缩小肿大器官，提高血红蛋白和血小板水平。可选择化疗无效的骨髓衰竭患者。

       CLL治疗选择原则可概括为表2。

       (二)预后

       CLL临床病程异质性大，中位生存期2~20年。许多临床和实验室特征（如临床分期、骨髓组织病理学、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等）都会影响其预后。这要求血液肿瘤学家找到判断预后的指标，其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数，目前已被公认CLL根据临床体征和血细胞计数提出的分期付款和改良的淋巴系统受累有两个分期付款标准。1987年Rai在原分期标准的基础上CLL分为三组:低危组(0期，中位生存时间>150个月)(Ⅰ和Ⅱ中位生存时间约90个月)，高危组(Ⅲ和Ⅳ期。中位生存时间约19个月)。

       CLL可转向三个方向，预后差。

       1.小淋细胞白血病(PLL)和CLL/PLL转变 约10％的CLL患者可向PLL这种转变是缓慢的，也是进行性的。80％的CLL患者比例较低(<10％)该比例在整个病程中可以保持不变。15％小淋巴细胞与小淋巴细胞并存，小淋巴细胞比例10％～50％不同的病人被诊断为CLL/PLL，淋巴结和脾脏明显肿大。80％的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定，生存期和典型的CLL病程无明显差异。<10％)的幼淋细胞，在整个病程中该比例可以不变。约15％的患者小淋巴细胞和幼淋细胞可并存，幼淋细胞比例10％～50％不等。这部分患者诊断为CLL/PLL，其淋巴结、脾脏肿大明显。80％的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定，生存期和典型的CLL病程无显着差异。

       其他CLL/PLL患者可向PLL其特点是白血病细胞与鼠红细胞形成玫瑰环的比例降低，外周血幼淋细胞增多，性脾大；有些病例会出现t(6)12)染色体变化(染色体变化常见)PLL)。患者化疗效果差，生存期缩短，平均生存期为9个月。

       2.Richter转变 Richter综合征包括发热、体重减轻、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。这种变化可能发生在CLL病程的任何时间，自诊断CLL中位时间为2年。腹膜后淋巴结肿大，脾脏常见；骨髓经常被幼稚的细胞浸润，并会导致骨损伤。淋巴结活检可以诊断，受影响的淋巴结通常显示一种更大的原始细胞：丰富的细胞质量、碱性嗜好、清晰和不规则的核仁。治疗反应差，中位生存4个月；但也有报道称，联合化疗可以长期生存。

       3.ALL转变 CLL向ALL很少有变化，原始细胞可以强烈表达Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ增加链基因表达。